《2022 ASCO-GI 》结直肠癌4项研究结果公布

2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)于1月20日至22日召开。本次会议上多项研究结果被公布。关于晚期结直肠癌相关的研究结果如下：

①【JCOG1018-III期试验(RESPECT)】结果：

氟尿嘧啶+贝伐单抗的一线治疗中加入奥沙利铂，并不能提高 70 岁以上患者的生存率。但RAS 野生型有效。

②【CheckMate 9X8-II/III期试验】结果：

mFOLFOX6+贝伐单抗的一线治疗时加入纳武利尤单抗，并没有显著延长无进展生存期(PFS)。

③【JACCRO CC-16-II期试验】结果：

二线治疗采用FOLFIRI+雷莫芦单抗对一线治疗使用抗EGFR抗体+化疗的RAS野生型有效。

④【CIRCULATE-Japan项目- GALAXY 研究】结果：

术后血液循环肿瘤 DNA(ctDNA)监测有助于患者选择术后辅助治疗的方案。

有关这些研究结果的具体内容以及在日常实践中的应用，日本圣玛丽安娜医科大学临床肿瘤学系的砂川優教授对此进行了详细讲解。

日本圣玛丽安娜医科大学临床肿瘤学系 砂川 優教授

①【JCOG1018-III期试验(RESPECT)】结果：

氟尿嘧啶+贝伐单抗的一线治疗中加入奥沙利铂，并不能提高 70 岁以上患者的生存率。但RAS 野生型有效。

《试验背景》

因老年人对化疗的耐受性较低，通常不适合强度较大的治疗，例如不加入奥沙利铂，可能会延长预后。III期 JCOG1018 研究(RESPECT)就验证了这一点。

《试验方法》

主要入组标准包括：组织学证实为腺癌，不可切除的转移性结直肠癌，ECOG PS评分为 2的70 ~74 岁，或ECOG PS 评分0-2 的75 岁以上患者。符合条件的患者一对一分配至含OX组和不含OX组。研究开始前，明确是否应用氟尿嘧啶+左旋亚叶酸钙(5-FU/l-LV)或卡培他滨(CAPE)方案。主要终点为中位无进展生存期(PFS)

《试验结果》

中位无进展生存期(PFS)在含OX组为 10.0 个月(95% CI：9.0-11.2)，在不含OX组为 9.4 个月(95%CI：8.3-10.3)，PFS 风险比 0.837(90.5% CI：0.673-1.042)，p = 0.086，无明显差异。

《试验结论》

与不含OX相比，含OX未见生存益处。不建议将OX作为老年MCRC患者的初始治疗方案。@推荐：75 岁以上老年结直肠癌不追加奥沙利铂的治疗。

但值得注意的是，PFS亚组分析结果显示：在RAS野生型中，追加奥沙利铂的含OX组的结果要更好(风险比0.578)。RAS野生型和突变型的肿瘤特征有本质区别，RAS野生型一般对抗癌药物更敏感，预后更好。而奥沙利铂对这一类群体是有意义的。因此，并不是“所有 75 岁以上的患者在使用贝伐单抗作为一线治疗时不追加奥沙利铂”。

抗 EGFR 抗体是 RAS 野生型的首选药物，因此对于此类人群，通常会使用抗 EGFR 抗体而不是贝伐单抗。关于抗EGFR抗体，一项以老年人为研究对象的研究数据表明，不需要同时加用奥沙利铂。所以在服用抗EGFR抗体时没有必要强制同时使用奥沙利铂。但是在考虑贝伐单抗时，奥沙利铂给药似乎可以改善 RAS 野生型的 PFS，没有必要去除奥沙利铂。

在 RESPECT 研究中，含OX组的中位总生存期OS为 19.7 个月(95% CI：15.5-25.5)，不含OX组为 21.3 个月(95% CI：18.7-24.3)，风险比1.058(95% CI：0.808-1.386)。Kaplan-Meier生存曲线两组几乎重叠，这提示，奥沙利铂在一线治疗中的附加作用与OS 无关。

关于缓解率，含OX组47.7%，不含OX组29.5%。这也符合预期，使用奥沙利铂虽然缩小了肿瘤，提高了缓解率，但在PFS和OS上并无明显意义。推测是由于持续治疗所产生的不良反应管理问题导致了停药。

副作用方面，3/4级中性粒细胞减少多见于含OX组，2-4级非血液性毒性主要为恶心、腹泻、乏力以及感觉神经病变，也较多见于含OX组。这是一个预期的结果，是不添加奥沙利铂的好处之一。随着时间的推移，奥沙利铂诱导的麻木也会出现。含OX组的患者生活质量也将会随着时间的推移而恶化。

总体来说，奥沙利铂并不是所有老年晚期结直肠癌都需要的，没有必要强行将其纳入一线治疗。但是，从亚组分析的结果来看，将奥沙利铂用于RAS野生型中的治疗中可能会更好。反之，RAS突变患者没有必要强行加入奥沙利铂，此结果会影响日常诊疗。OS亚组分析结果尚未公布，还有必要继续关注。@推荐：RAS 野生型可考虑加入奥沙利铂

②【CheckMate 9X8-II/III期试验】结果：

mFOLFOX6+贝伐单抗的一线治疗时加入纳武利尤单抗，并没有显著延长无进展生存期(PFS)。

《试验方法》

CheckMate 9X8 试验将受试者随机分为四组：未接受化疗，未接受免疫检查点抑制剂治疗，接受纳武利尤单抗+标准治疗(mFOLFOX6 + 贝伐单抗)，仅接受标准治疗(图 1)。

《试验结果》

主要终点PFS没有明显差异。纳武利尤单抗组合组中位PFS为11.9个月，标准治疗组为11.9个月，风险比为0.81(95% CI：0.53-1.23)，p=0.30(图2)。 虽然这是一项阴性研究，但在12个月后，纳武利尤单抗组合组的PFS率更高，15个月时PFS为45%和21.5%，18个月时PFS为28%和9%。这意味着标准治疗中加入纳武利尤单抗可能受益(存在长尾效应)。试验还在进行，还有待进一步研究。

③【JACCRO CC-16-II期试验】结果：

二线治疗采用FOLFIRI+雷莫芦单抗，对一线治疗使用抗EGFR抗体+化疗的RAS野生型有效。

《试验背景》

结直肠癌治疗指南推荐：对于RAS野生型患者，双药+抗EGFR抗体作为一线治疗，双药+血管生成抑制剂作为二线治疗，血管生成抑制剂可以是贝伐单抗、雷莫芦单抗或阿柏西普。但这并无前瞻性数据。而在JACCRO CC-16试验中，FOLFIRI +雷莫芦单抗的结果在化疗 + 抗 EGFR 抗体治疗的 RAS 野生型结直肠癌中得到了积极评价。

《试验方法》

主要终点是 6 个月的PFS率，阈值为 30%，预期值为 45%。

试验入组基本条件包括： RAS 野生型，使用抗 EGFR 抗体进行一线治疗的患者。91 名受试者中的 96%是原发灶位于左侧的患者。

《试验结果》

6 个月 PFS 率为 58.2%(90% CI：49.3-66.2)，达到了主要终点。中位 PFS 为 7.0 个月，这是一个相当不错的结果(图 4)。不过，RAS野生型结直肠癌本来就预后良好，而且化疗有效，符合预期结果。



《试验结论》

④【CIRCULATE-Japan项目- GALAXY 研究】结果：

术后血液循环肿瘤 DNA(ctDNA)监测有助于患者选择术后辅助治疗的方案。

《研究背景》

已知结直肠癌术后血液循环肿瘤DNA(ctDNA)阳性患者复发风险较高。日本启动了以医生为主导的全球最大规模国际联合临床试验-CIRCULTE-Japan，日本国内外约150座设施参加了该研究。

*【CIRCULATE-Japan 项目】--日本国立研究开发法人国立癌症研究中心东医院，以接受结直肠癌外科治疗的患者为对象，启动的旨在通过检测血中循环肿瘤DNA(ctDNA)的技术(液体活检)实现癌症精准医疗的项目。

【研究代表】：日本国立癌症研究中心东医院消化道内科长-吉野孝之

【实施时间】：研究时间：2020年4月1日~2030年3月31日

【目标病例】：预定接受根治性手术治疗的结肠/直肠癌(包括向其他器官远处转移的患者)

【目标病例数量】：2,500例

【解析方法】：利用Natera公司的Signatera 筛查血中循环肿瘤DNA(ctDNA)

《研究方法》

研究对象为可进行根治性切除手术，分期在2~4的结直肠癌患者。分别在术后4周、12周、24周，以及之后定期採血进行液体活检，以检查ctDNA。

参与研究的1040 名患者中，术后 4 周ctDNA 呈阴性患者852 名，阳性患者188 名。主要终点为无病生存期(DFS)，所有患者(pstage 1~4)的风险比为 10.9(95% CI：7.8~15.4)，p <0.001(图 5)。提示术后4 周 ctDNA 阳性患者复发风险显著增加。

《研究结果》

ctDNA变异性分析显示，与4周时ctDNA阳性、12周时ctDNA阴性的患者相比，ctDNA持续阳性的患者DFS危险比为15.8(95%CI：5.7~44.2)，P<0.001(图6)。结果表明，术后4周时的ctDNA和12周时的ctDNA可用于预测复发。

另外，该研究还对术后4 周时ctDNA 呈阳性的183 名在12 周时的ctDNA 信息进行了分析。结果，术后接受辅助化疗的患者中，有68%的人在 6 个月时ctDNA转阴，而未接受术后辅助化疗的患者为10%，风险比为 9.3(95% CI：4.6-18.9),p <0.001 ,差异显著。多变量分析提示，未接受术后辅助化疗是复发的重要因素。

ctDNA 在术后4周时呈阳性时，如果没有接受术后辅助治疗，预后非常差。stage 4期患者的DFS风险也显著增加。stage 4期结直肠癌术后辅助化疗是否获益尚不明确，但是stage 4期肝转移瘤切除后ctDNA阳性患者很快复发，因此术后辅助化疗应该纳入标准治疗。

《研究结论》

术后ctDNA监测或可用来预测预后，帮助筛选有可能从标准治疗方案中获益的患者。