日本癌治疗学会2021年度学会报告——《靶向药耐药研究》之消化道肿瘤篇
分子靶向药物的问世，虽然在很大程度上改善了各种癌症的预后，但耐药性也成为了一个当今医学界不得不面对的问题。在2021年10月份召开的第59届日本癌治疗学会《分子靶向药物耐药与克服策略》的专题学术研讨会上，来自庆应义塾大学的谷川雄介会长表示：癌症的治疗就像猫捉老鼠，当新疗法被开发出来，癌症可能很快就会对其产生抗性。就目前分子靶向药物的耐药问题，与会的专家们分别作了《肺癌、消化道肿瘤、白血病靶向药物的耐药性研究现状》的专题汇报。本期将先重点介绍日本消化道肿瘤靶向药的研究现状和成果。
HER2阳性胃癌的曲妥珠单抗(Trastuzumab)是目前胃癌唯一的靶向治疗
自从肺癌靶向开启了精准治疗的新时代，越来越多的靶点被发现，而这些靶点相对应的靶向新药物也为患者的治疗带来更多、更好的治疗选择。这与肺癌存在多种驱动基因突变有关，尽管胃癌也找到了突破点，并已经开启了新的治疗尝试。但除了已经被广泛认可的MSI-H(微卫星高度不稳定)外，针对HER2阳性胃癌的曲妥珠单抗(Trastuzumab，又称赫赛汀)是胃癌目前唯一的靶向治疗。
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)也曾对295例胃癌案例的进行研究分析，结果表明现阶段胃癌能运用于治疗突变基因十分有限。Grade1级别的突变基因，目前仅有HER2和微卫星不稳定性(MSI)。其他的突变基因均为Grade 2b、3b或者Grade 4，现阶段还无法用于临床治疗。(Cancer Discov. 2018; 8(1): 49-58)。
而对于曲妥珠单抗(Trastuzumab)，即使免疫组化(IHC)或FISH检测确认患者HER2阳性，但如果基因突变解析未观察到扩增，这类患者也无法从曲妥珠单抗治疗中获益。此外，RTK/RAS/PI3K信号通路异常时，曲妥珠单抗的治疗结果通常也不理想(原发性耐药)。即便胃癌患者可以使用曲妥珠单抗，前期也获得了不错的治疗效果;但同肺癌一样，长期用药的耐药问题仍然无法避免(继发性耐药)。作为继发性耐药的异常基因，除IHC/FISH检测的HER2阴性外，已经明确的有PIK3CA突变、FGFR扩增以及HER2 16号外显子缺失等，这些都是治疗前未被发现的。胃癌靶向治疗的挑战不仅在于原发性耐药，如何克服继发性耐药也是亟待解决的问题。
二线以后的曲妥珠单抗治疗：HER2阳性确认和一定的洗脱期很重要
对于曲妥珠单抗治疗后进展的HER-2阳性乳腺癌患者，二线治疗继续曲妥珠单抗联合卡培他滨(Capecitabine)治疗，对比卡培他滨单药，联合用药的客观缓解率(ORR)大约提升了20%，疾病无进展生存期(PFS)大约延长了2个半月，证明乳腺癌的抗HER2治疗仍有获益(GBG 26/BIG 03-05试验：J Clin Oncol. 2009; 27(10) : 1999-2006)。而另一项胃癌的研究表明，对于曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃或胃食管交界处癌患者，继续曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗不能改善疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，相较紫杉醇单药，无法证明抗HER2治疗可以持续获益(WJOG 7112G[T-ACT]试验：J Clin Oncol. 2020; 38(17): 1919-1927)。
在WJOG 7112G[T-ACT]试验中，第1次和第2次治疗前共有16名符合标准(IHC3+或IHC2+，且FISH阳性)的患者再次接受了活检，其中第1次治疗前16名患者HER2均为阳性，第2次治疗前HER2阳性患者仅剩5名(约31%)，剩余69%的患者HER2转为阴性。虽然几乎所有亚组中，都没有发现曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗可以获益的人群。但在曲妥珠单抗洗脱超过30天的患者，显示了更好的疾病无进展生存期(PFS)的倾向。另一方面，68例患者入组前有外周血样本(单药组和联合组分别为33例和35例)，基于cfDNA检测的结果，HER2扩增程度及血清HER2 ECD的表达水平与治疗效果不存在关联性。因此，探索性分析同样未能发现有效标志物。
抗体药物偶联物T-DXd(DS-8201a)值得期待
在这种背景下，效果备受期待的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)——曲妥珠单抗deruxtecan(T-DXd、Enhertu，曾用名为DS-8201a)应运而生。作为曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃癌的三线治疗，T-DXd在与标准化疗对照的DESTINY-Gastric01临床试验中，不管是客观缓解率(T-DXd组51% VS 标准化疗组14%)，还是总生存期(中位，T-DXd组12.5个月VS 标准化疗组8.4个月)，亦或是疾病无进展生存期(中位，T-DXd组5.6个月 VS 标准化疗组3.5个月)都显示出巨大的优越性(N Engl J Med. 2020; 382(25): 2419-2430)。
T-DXd是一种HER2抗体+化疗药物的抗体偶联药物。它由两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的癌细胞;第二部分是细胞毒性药物—伊立替康。这种设计会使抗体携带高浓度的化疗药物进入癌细胞膜内，精准地杀伤癌细胞。既结合了靶向药物的精准和化疗药物的高效，又避免了全身使用化疗药物的毒副作用，同时也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力。
抗体药物偶联物T-DXd的二线、甚至一线治疗前景如何?
日本目前已经批准T-DXd用于HER2阳性胃癌/胃食管交界处癌患者的三线治疗，对于能否在二线、甚至一线治疗用使用，日本爱知县癌症中心的室圭医生表示：欧美正在进行的二线治疗DESTINY-Gastric 02试验中，T-DXd显示出不错的成绩，客观缓解率(ORR)达到了38%(ESMO 2021 #LBA55);但需要注意的是，该项研究也仅限于HER2阳性的胃癌/胃食管交界处癌患者。11月4日，欧洲药品管理局(EMA)受理了T-DXd用于HER2阳性、不可切除性晚期或复发性胃癌二线治疗的申请。
奥希替尼已经用于EGFR突变阳性肺癌的一线治疗，而T-DXd能否与奥希替尼一样取得突破性进展，成为HER2阳性胃癌转阴前的一线治疗方案?室圭医生表示：对于胃癌来说，目前标准治疗的主要策略仍然是在化疗的基础上联合抗HER2药物，T-DXd单药使用抗肿瘤效力不足，因此需要多药联合使用，一线治疗目前还为时尚早。
靶基因稀少的结直肠癌
虽然结直肠可以检测出多种突变基因，但药物的靶基因极其稀少，目前也仅限RAS、BRAF、NTRK等少数几种(ASCO Educational Book 2018)。对于KARS G12C阳性肺癌，新药Sotorasib(AMG-510)已在欧美获批使用，目前日本也正在审批中;同样是KARS G12C突变阳性的结直肠癌，使用Sotorasib的治疗效果远不如肺癌。
结直肠癌抗EGFR治疗的耐药机制可分为原发性耐药和继发性耐药，其中原发性耐药包括RAS突变、BRAF V600E突变以及HER2扩增，继发性耐药包括RAS突变、EGFR突变、MET扩增以及MEK突变等(Clin Cancer Res. 2019; 25(23) : 6899-6908)。继发性耐药的机制之一是耐药性突变体克隆的出现;随着抗EGFR治疗的停止，西妥昔单抗耐药克隆逐渐减少，敏感克隆再度增殖(Ann Oncol. 2015; 26(4) : 731-736)。结直肠癌目前可使用的靶向药物十分有限，耐药的患者在治疗空窗期后继续抗EGFR抗体药物，未尝不是克服耐药性的一个策略。
结直肠癌克服靶向耐药的策略探讨：抗EGFR抗体药物耐药后的再挑战
意大利报告了首个抗EGFR治疗耐药后再挑战(Rechallenge)的前瞻性试验。对一线使用西妥昔单抗+伊立替康方案临床获益后耐药，经二线化疗病情再次进展的患者，在三线及后线治疗中再次予以西妥昔单抗+伊立替康方案治疗，客观缓解率(ORR)达到了53.8%(Ann Oncol. 2012; 23(9): 2313-2318)。但随后日本再现性试验的结果却不如预期，其中西妥昔单抗的JACCRO CC-08试验的客观缓解率为2.9%(Br J Cancer. 2020; 123(10): 1490-1495)、另一个E-Rechallenge试验的客观缓解率为15.2%(ESMO 2018 #5820);帕尼单抗的JACCRO CC-09试验的客观缓解率为8.3%(Target Oncol. 2021; 16(6): 753-760)。
在此情况下，意大利进行了一项名为CRICKET的临床试验。对一线使用西妥昔单抗+伊立替康方案或以伊立替康为基础的化疗方案(FOLFIRI/FOLFOXIRI)临床获益后耐药，二线使用4个月以上贝伐单抗+奥沙利铂为基础的化疗(FOLFOX/XELOX/FOLFOXIRI)后再次进展的患者，在三线及后线治疗中再次予以伊立替康+西妥昔单抗治疗，客观缓解率(ORR)为21%。此外，进一步的研究发现，RAS突变型患者再挑战后的无进展生存期和总生存期无明显改善，因此再挑战治疗前确认RAS ctDNA有无突变，对治疗结果有很大的影响(JAMA Oncol. 2019; 5(3): 343-350)。
在日本的研究中也观察到了相同的趋势，例如E-Rechallenge试验中无基因突变 vs.全体(含突变)的客观缓解率为25%vs. 12.5%(ESMO 2018 #5820)，JACRRO CC-08/09AR试验中RAS野生型 vs. RAS突变型的疾病控制率(DCR)为80.0% vs. 33.3%(ASCO 2020 #166)。对此，室圭医生表示：由于存在可重复性，且生物学上并不冲突，因此再挑战前ctDNA-RAS的突变状况可能是治疗效果的预测指标。再次验证了在再挑战前确认ctDNA RAS有无突变的重要性。