日本癌治疗学会2021年度学会报告——《靶向药耐药研究》之肺癌篇
分子靶向药物的问世，虽然在很大程度上改善了各种癌症的预后，但耐药性也成为了一个当今医学界不得不面对的问题。在2021年10月份召开的第59届日本癌治疗学会《分子靶向药物耐药与克服策略》的专题学术研讨会上，来自庆应义塾大学的谷川雄介会长表示：癌症的治疗就像猫捉老鼠，当新疗法被开发出来，癌症可能很快就会对其产生抗性。就目前分子靶向药物的耐药问题，与会的专家们分别作了《肺癌、消化道肿瘤、白血病靶向药物的耐药性研究现状》的专题汇报。本期将先重点介绍日本肺癌靶向药的耐药性研究成果。
肺癌靶向耐药策略之一：研发具有不同结合位点的下一代激酶抑制剂
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的药物治疗，一般先通过伴随诊断※1确认驱动基因突变情况和PD-L1的表达水平，以此为每个患者选择最佳的药物治疗方案。可以说，肿瘤的生物标志物对于肺癌的个性化治疗至关重要。随着越来越多的驱动基因被发现，肺癌的诊断由传统病理向分子病理转变。目前常见的驱动基因突变有6种，分别是EGFR基因突变、ALK基因易位、ROS1基因易位、BRAF基因突变、MET基因突变，以及新增的RET基因易位。相比传统的细胞毒性药物，分子靶向药物的针对性更强，治疗效果更好，但1~2年后逐渐耐药成为了新的课题。
注※1：伴随诊断(Companion Diagnostics，简称“CDx”)是一种体外诊断技术，能为患者提供特定治疗药物的安全性和有效性信息，帮助筛选可能受益的患者，从而提高治疗效果，实现精准用药，降低医疗成本。例如，使用赫赛汀(Herceptin，又名曲妥珠单抗)前的HER-2表达水平检测就属于伴随诊断。
日本国立癌症研究中心东医院呼吸内科的枼清隆教授表示，靶向药物的耐药机制之一是激酶位点的突变削弱了药物的结合能力。但即使在耐药的情况下，癌细胞的增殖也依赖于已知的驱动基因，所以研发具有不同结合位点的下一代激酶抑制剂有望克服肺癌的耐药问题。
EGFR突变阳性肺癌：摸索奥希替尼耐药后的治疗
对于率先引入靶向治疗的EGFR突变阳性肺癌，在第1/2代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药后进行二次基因检测，发现半数以上(60%)患者EGFR激酶中的Gatekeeper T790M存在突变，激活旁路信号通路和下游信号通路从而引发耐药(Clin Cancer Res. 2013; 19(8): 2240-7)。
为了克服T790M的耐药突变，以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第3代EGFR-TKI被成功研发，它作用于1代或者2代靶向药发生耐药的特定基因突变—T790M。此外，进一步的研究发现，3代靶向药对同时存在19号外显子缺失突变和EGFR T790M突变的肺癌患者同样具有高度活性(Cancer Discov. 2014; 4(9): 1046-61)。在一项奥希替尼的1期临床试验中，对先前EGFR-TKI治疗后病情进展的晚期非小细胞肺癌患者予以奥希替尼治疗，结果发现T790M阴性组抗肿瘤效果不明显，而T790M阳性组的客观缓解率(ORR)为61%，疾病无进展生存期(PFS)为9.6个月(T790M突变阴性组为2.8个月)。此项研究证明奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后的晚期非小细胞肺癌疗效显著，并已推广临床应用(N Engl J Med. 2015; 372(18): 1689-99)。
在之后的FLAURA的3期随机试验中，奥希替尼用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，相比于第1代EGFR-TKI，更能显著延长患者的疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)(N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125、N Engl J Med. 2020; 382(1): 41-50)。对于驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌，从一开始就使用对Gatekeeper突变有高度活性的药物，可以获得更好的抗肿瘤效果。(枼清隆 教授)
当然，奥希替尼也不可避免会出现耐药问题，而C797S突变被证明是奥希替尼最常见的耐药机制之一。对于奥希替尼耐药后的EGFR突变阳性的肺癌，用于治疗三重突变体(C797S/T790M/ Del19)的布加替尼(Brigatinib)和抗EGFR抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗)的联合治疗目前在海外多个机构开展第1/2期临床试验(Nat Commun. 2017; 8: 14768)，而第4代EGFR-TKI的开发同样也在进行中(ESMO 2020 #1296P、Mol Cancer Ther. 2020; 19: 2288-97)。
ROS1阳性肺癌：新一代的ROS1抑制剂正在开发中
对于ALK阳性肺癌，除ALK抑制剂耐药时发现L1196M Gatekeeper突变之外，还有一大特征是在其他激酶结构域也存在多种耐药的二次突变(Clin Caner Res. 2015; 21(10): 2227-35)。从2007年肺癌中发现ALK重排，到2011年1代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)获得FDA批准，ALK阳性肺癌的治疗进展迅速。而2代ALK抑制剂布加替尼(Brigatinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、艾乐替尼(Alectinib)的出现使ALK阳性肺癌再添有力武器。但经过1~2年治疗，获得性耐药终不可避免。不管是1代还是2代的ALK抑制剂，均发现了溶剂前沿耐药突变(Solvent front)，其中G1202R是最常见的ALK耐药突变。劳拉替尼(Lorlatinib)是3代ALK抑制剂，对G1202R在内的ALK二次突变也有效，目前已推广临床应用。
对于ROS1阳性肺癌，第1代ROS1抑制剂克唑替尼(Crizotinib)对Gatekeeper突变具有活性，约半数以上耐药是由G2032R、D2033N的溶剂前沿耐药突变(Solvent front)所致(JCO Precis Oncol. 2017; 2017: PO. 17. 00063)。在前期的基础研究和1期临床试验中，新一代ROS1抑制剂洛普替尼 (Repotrectinib)对G2032R突变的肺癌具有高度活性(Cancer Discov. 2018; 8(10): 1227-1236、ASCO 2019 #9011)，目前日本国内由药企主导的TRIDRNT-1临床实验也正在进行中。
多药联用，抑制旁路信号通路和下游信号通路的活性
研究证明，各种癌症的耐药机制与旁路信号通路和下游信号通路的活性有关。例如BRAF V600E突变，单用BRAF抑制剂虽然可以获得一定的抗肿瘤效果，但即使抑制了BRAF，肿瘤还可以通过ARAF和CRAF信号通路激活下游MEK，这样的抗肿瘤治疗效果有限。因此，与恶性黑色素瘤一样，非小细胞肺癌(NSCLC)在治疗时会联用MEK抑制剂，以期待更好的治疗效果。
在一项针对BRAF V600E阳性非小细胞肺癌的国际联合II期临床试验E2201中，单用BRAF抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)的客观缓解率(ORR)为33%，无进展生存期(PFS)为5个月(Lancet Oncol. 2016; 17(5): 642-50);而与MEK抑制剂联用时，客观缓解率(ORR)达到了64%，无进展生存期(PFS)达到了10.9个月(Lancet Oncol. 2017; 18(10): 1307-1316)。这种联合治疗目前已被批准用于恶性黑色素瘤的治疗，日本于2018年另行批准了其用于不可切除的晚期/复发性非小细胞肺癌的治疗。
对于EGFR突变阳性肺癌，奥希替尼(Osimertinib)耐药时，EGFR、MET、HER2、FGFR的扩增，ALK、RET、ROS1的融合，以及下游通路激活都是主要耐药机制(Br J Cancer 2019.121(9): 725-737)。此外，对于ALK阳性肺癌，2代ALK抑制剂(色瑞替尼等)的MET基因扩增概率为12%，3代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)的MET基因扩增概率为22%(Clin Cancer Res 2021; 27(10): 2899-2909)。而RET融合阳性的非小细胞肺癌在RET抑制剂耐药时也发现了MET扩增现象(Clin Cancer Res 2021; 27(1): 34-42)。
对于第1/2代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药、并确认MET扩增的EGFR阳性晚期非小细胞肺癌，吉非替尼(Gefitinib)联合MET抑制剂卡马替尼(Capmatinib)有望获得有效的抗肿瘤效果，亚组分析 (Subgroup Analysis)发现MET扩增表达越高，抗肿瘤效果越好(J Clin Oncol.2018; 36(31): 3101-3109)。此外，3代EGFR-TKI奥希替尼(Osimertinib)联合MET抑制剂沃利替尼(Savolitinib)治疗奥希替尼耐药后伴有MET扩增的患者，客观缓解率(ORR)为33%，疾病无进展生存期(PFS)为5.5个月(Lancet Oncol.2020;21(3): 373-386)。枼清隆教授表示，虽然目前还不能说有很高的抗肿瘤效果，但不可否认已经显示出活性，预计将来还会继续进行这类治疗。
目前，奥希替尼已经是肺癌EGFR突变患者的一线治疗方案，但不少患者终究会耐药。奥希替尼耐药后一般治疗策略是化疗，但副作用大，疗效有限。在2021年的美国临床肿瘤学会(ASCO)上，报道了一种新的治疗策略。针对奥希替尼耐药的肺癌患者，继奥希替尼后另一个3代EGFR-TKI—拉泽替尼(Lazertinib)联用EGFR/MET双特异性抗体—埃万妥单抗(Amivantamab)，在1期临床CHRYSALIS中，这两种药物的联合治疗显示了优异的疗效：EGFR和MET阳性患者的客观缓解率(ORR)为47%，疾病无进展生存期(PFS)为6.7个月，EGFR和MET阴性患者的客观缓解率(ORR)为29%，疾病无进展生存期(PFS)为5.1个月(ASCO 2021#9006)。
新方向：耐药基因筛选研究 LC-SCRUM-TRY 正在进行中
日本国立癌症研究中心东医院呼吸内科的枼清隆教授表示，对于非小细胞肺癌，应该明确每种治疗的耐药机制，这有助于实现靶向药物耐药后的个性化治疗。因此，耐药时通过组织学多基因检测面板(Gene panel)综合解析耐药机制至关重要，基于个体耐药机制是新药研发将进一步改善治疗效果。
日本国立癌症研究中心与海内外100多家机构合作，推进一项名为LC-SCRUM-TRY的联合研究。该研究自2020年9月开始，对接受靶向治疗后的晚期/复发性非小细胞肺癌患者进行以组织或血液为标本的基因解析，旨在通过筛选耐药基因进一步探讨耐药机制。初步分析了EGFR突变阳性肺癌的数据，同样验证了此前已经公布的突变和MET扩增的结论。
关于“是从一线治疗开始就使用对耐药突变有效的药物，还是根据指南按顺序用药以实现更长期的治疗?”的问题，枼清隆教授认为这两种说法都有道理。例如像ALK肺癌这种存在多种耐药突变的，应尽可能的通过活检确认突变情况，以此找到合适的靶向药物，以获得更长的疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。另一方面，像EGFR突变阳性肺癌中常见的Gatekeeper T790M突变，如果可以提前预测突变状况，研发出与结合位点相匹配的药物，就有可能获得更好的抗肿瘤效果。