日本乳腺癌学会发布《乳腺癌患者指南》2019年版（十三）
日本乳腺癌学会发布
翻译 富 啸
日本乳腺癌学会的专家委员会在编纂和更新诊疗指南的同时，成立专门分会负责编纂和更新面向患者的指南，截至2021年5月《乳腺癌患者指南》公布的最新版本为2019年版。患者指南意在为患者解读乳腺的发生、检查、诊断和治疗，推行规范化治疗，同时也帮助患者理解该疾病的性质和诊疗过程，以期待每位患者有更佳的获益。日本的乳腺癌的防治方面处于国际领先地位，2010~2012年间新发乳腺癌全分期平均5年相对生存率达到76.8%，其中Ⅰ期100%，Ⅲ期78%。日本乳腺癌诊疗指南及患者指南均采用循证医学方法对临床问题进行解读和诊疗推荐，因中国患者获取权威医学常识的渠道有限，诊疗资源匮乏，我们整理并翻译日本乳腺癌患者指南仅供大家参考(该指南并非诊疗标准)，希望更多的乳腺癌患者能科学对待乳腺癌的诊治，早日脱离恐惧，康复或提高生活质量和生存时间。
声明：本文内容不得做任何商业用途。
乳腺癌的发生与诊治牵涉众多因素，以下我们按9大项64个问答的形逐一解读患者的需要掌握的常识。
Q49. 如何应对化疗造成的脱毛?
Answer化疗开始后2~3周开始脱毛，生活中可准备假发、帽子。也请了解在治疗期间如何处理眉毛和睫毛脱落以及如何护理指甲。
解读
抗癌剂攻击分裂速度快的细胞，正常的毛基质细胞容易收到抗癌剂的攻击，开始脱毛。乳腺癌治疗常使用的蒽环类、紫杉烷类抗癌剂更容易导致脱毛。脱发率超过80%的患者达到94%。开始使用抗癌剂后2~3星期就开始脱毛，结束抗癌剂治疗后，快的1个月长出新毛发，平均为3.4个月。毛发恢复到之前的状态需要6~12个月。使用假发的患者，平均使用时间约1~2年。新毛发的颜色、粗细、形态(卷毛)会发生变化，时间长了以后能恢复成之前的毛发，也偶有不再生长新毛发的。脱发率超过80%的患者中有64%发生睫毛、眉毛脱落。
在开始化疗至结束的1年中，尽量避免烫发、染发，这样会刺激头皮。
化疗期间出现脱发，购买并佩戴假发对日常生活影响少。也可以戴帽子、头巾改善美观，保护头皮。
眉毛脱落可以描眉、佩戴眼镜。漂亮的描眉方法如下图。睫毛脱落最好佩戴眼镜保护眼睛。
指部护理
同样，抗癌剂可能伤害指甲基质细胞，指甲变脆、指尖长肉芽、变色。生活中需对指部小心保护、保湿。保持短指甲、和清洁。指部可以经常涂抹保湿油、保湿膏，干燥导致症状加重。变色的指甲可以涂抹指甲油，但涂抹时不要使用出光液，不推荐佩戴假指甲。
Q50. 什么是靶向药物，什么人适合使用?
Answer靶向药物攻击特定的癌细胞分子，发挥抗癌作用。在乳腺癌中，先确认癌细胞有特定的蛋白，或者特定的基因突变后可以使用靶向药物。还有一类靶向药物不需要特定对象靶点，也可发挥抗癌效果。
解读
靶向药物
与正常细胞不同，癌细胞具有无限增殖的特点，它们增殖时需要特殊的因子。以这些特殊因子为标的(靶点)进行攻击的药物称为“靶向药物”。抗癌剂攻击分裂速度快的癌细胞和正常细胞，脱毛是典型的例子。比较抗癌剂的副作用，靶向药物的副作用似乎不那么明显、强烈，实际上靶向药物有其特殊的副作用形式。
抗HER2靶向药物
抗HER2药物将HER2蛋白作为攻击靶点，发挥抗肿瘤效果。免疫组织化学检查发现HER2阳性(HER2 3+或FISH检查HER3阳性)，或者基因检测发现HER2扩增的患者可以使用抗HER2药物治疗。乳腺癌中HER2阳性者占15~20%。
1) 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗
曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均可通过阻断HER2蛋白来抑制癌细胞增殖。不单独使用帕妥珠单抗，它需要与曲妥珠单抗一起使用。两药联合使用时并不发生严重的副作用。乳腺癌手术前使用曲妥珠单抗，或者联合使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可以减少一半的复发几率。同时使用蒽环类药物、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗时增加心脏毒性，应避开这样的处方。目前，尚不清楚不用抗癌剂只用曲妥珠和帕妥珠的疗效。术前或术后使用曲妥珠和帕妥珠治疗HER2阳性乳腺癌，给药时间需持续1年。
复发转移的乳腺癌也可以使用抗HER2药物。原则上，需要将曲妥珠(±帕妥珠)与抗癌剂一起使用。高龄、身体状态不佳的患者也可以单独使用它们。当上述药物方案变得无效时，可更换抗HER2药物，或者更换联合使用的抗癌剂继续药物治疗。常与抗HER2药物一起使用的抗癌剂有长春瑞滨、艾日布林、卡培他滨等。
心脏功能下降(2~4%)和呼吸障碍是曲妥珠单抗的重要副作用。因此，在使用曲妥珠治疗前、治疗中都需要监测患者的心功能。多数患者的副作用表现为发热、发冷，约40%的患者在初次点滴曲妥珠单抗时出现这些症状(多数为8小时内，其他为24小时内)。绝大多数人仅在第一次治疗时出现这些症状。单独使用曲妥珠时不发生脱毛、呕吐的症状。
2) 曲妥珠单抗美坦辛(TMD-1)
TMD-1是将Trastuzumab(曲妥珠)与emtansine两种药物偶联在一起的药物，用于治疗曲妥珠+蒽环类治疗失败的患者。经TMD-1治疗的生存期长于拉帕替尼+卡培他滨的组合，推荐二线治疗时优先使用。TMD-1的副作用主要有恶心、呕吐、腹泻等消化道症状及疲乏、肝功能障碍、血小板减少。
3) 拉帕替尼
拉帕替尼也对HER2阳性乳腺癌有效，当曲妥珠+蒽环类的一线方案和TMD-1的二线方案均无效时，三线使用拉帕替尼和卡培他滨，两者都是口服药物。HER2阳性且激素受体阳性的乳腺癌拉帕替尼+来曲唑治疗有效。拉帕替尼的主要副作用腹泻和发诊，并不出现脱毛和呕吐。
抗新生血管靶向药物
癌细胞会制造新的血管为自己攻击养料，贝伐单抗可妨碍新的血管生成。属于饿死肿瘤的靶向药物，也叫“血管新生抑制剂”。贝伐单抗只用于复发的乳腺癌，每2周点滴一次，常与紫杉醇一起使用。缩小肿瘤的效果较好，也可以抑制肿瘤的发展。贝伐单抗也可作用于正常组织，导致高血压、粘膜出血、白细胞下降等副作用。使用该类药物时应成分考虑获益与损失。
骨转移靶向药物
地诺单抗不是抗癌药物，是减弱故破坏程度的药物。可降低骨折、疼痛的风险。其严重的副作用为腭骨坏死，推荐使用前接受口腔科检查治疗。地诺单抗降低血钙浓度的作用比较强，用药期间推荐同时服用含有钙、维生素D3、镁的复合制剂。
辅助内分泌治疗靶向药物
1) 帕博西尼
帕博西尼是一种CDK4/6抑制剂，为快速分裂的癌细胞周期减速。对于激素受体阳性HER2阴性的乳腺癌，帕博西尼与芳香酶抑制剂或氟维斯群这些内分泌药物一起使用可增强内分泌治疗的疗效。其最重要的副作用是中性粒细胞减少，需定期采血检查，严重时需要减少服药剂量或者停药。帕博西尼不导致脱毛和疲劳。
2) 玻玛西林
玻玛西林与帕博西尼是同类靶向药物，用于治疗激素受体阳性HER2阴性的复发、转移乳腺癌，与芳香酶抑制剂或氟维斯群这些内分泌治疗药物一起使用可增强疗效。副作用与帕博西尼不同，血液毒性低，但是导致高频率的腹泻。
3) 依维莫斯
依维莫斯是妨碍肿瘤增殖信号传导路径mTOR的靶向药物。依维莫斯与芳香酶抑制剂依西美坦一起使用可拖延肿瘤的发展进程。它也作用于正常细胞导致副作用。主要副作用有口腔炎症、贫血、呼吸困难、高血糖、疲劳、非感染性肺炎、肝相关酶上升。
转移性乳腺癌、卵巢癌综合征靶向药物
奥拉帕利、尼拉帕利
PARP分子有修复肿瘤单链DNA的作用，干扰抑制PARP分子对抗肿瘤有利，奥拉帕利和尼拉帕利都是此类靶向药物。我们知道携带BRCA1和BRCA2基因突变的遗传性乳腺癌综合征人群当发生癌症时，两链DNA修复技能欠损。给这类患者使用PARP抑制剂，妨碍肿瘤细胞的单链DNA修复，癌细胞即可死亡。在复发转移的HER2阴性乳腺癌的临床试验中发现，对比化疗，PARP抑制剂有延迟肿瘤发展的效果。是否PARP抑制剂是否可行，需要采血进行分子病理诊断或者基因检测。
免疫信号控制分子靶向药物
癌细胞为了自身的生存和增殖制造特定的蛋白来躲避免疫系统对其攻击，干扰这些特定蛋白的信号传导可以接触免疫逃逸，使免疫系统发挥抗肿瘤作用。免疫信号控制分子的靶向药物可能起到干扰作用，这类药物也称作“免疫检查点抑制剂”，这种治疗即属于靶向药物治疗，也属于免疫治疗。目前发现，对于有较强T细胞浸润(CPS≥10)的复发转移的三阴性乳腺癌，派姆单抗联合化疗可以使患者活得更长肿瘤无进展生存时间和总生存时间。此外，日本也批准阿特珠单抗用于乳腺癌治疗，但未明确该选择什么样的患者接受治疗。
Q51. 内分泌治疗药物的效果如何?
Answer内分泌治疗药物通过降低女性激素水平，干扰癌细胞内的雌激素受体和孕激素受体来防止肿瘤的增殖。此外，激素受体阳性乳腺癌术后接受内分泌药物治疗也可以降低复发风险。
解读
内分泌疗法的作用
乳腺癌的癌细胞增殖有将女性激素作为营养来源的，也有不需要女性激素的。内分泌疗法通过降低女性激素水平，干扰癌细胞摄取激素来抑制肿瘤增殖。以女性激素作为营养来源的乳腺癌，用内分泌疗法可以期待治疗效果，这类患者占所有乳腺癌患者的70~80%。内分泌治疗是否有效，可通过病理学诊断来预测。乳腺癌细胞的雌激素受体或者孕激素受体呈阳性者，均可接受内分泌治疗。无激素受体阳性的乳腺癌称为激素受体阴性乳腺癌，内分泌治疗无效。激素受体阳性的乳腺癌在手术后持续接受内分泌治疗可以降低一半的复发几率。
内分泌治疗的药物
按药物作用机制划分内分泌治疗药物有两大类：①降低雌激素水平的药物，有LH-RH激动剂和芳香酶抑制剂;②干扰癌细胞内雌激素受体和孕激素受体与激素结合的药物。绝经前和绝经后的体内雌激素分泌路径不同，选择不同种类的药物。
1) 降低雌激素的药物
绝经前的女性主要由卵巢产生雌激素，绝经后卵巢功能下降，主要由肾脏和脂肪产生雌激素。绝经前的女性，下丘脑向脑垂体发出指令，开始产生促性腺激素释放激素(LH-RH)，卵巢接受到LH-RH后开始分泌雌激素。LH-RH激动剂与人类分泌的LH-RH构造类似，可过度刺激脑垂体，使脑垂体麻痹。受到过多刺激的脑垂体像罢工一样，反而不再分泌LH-RH了，卵巢也就不再分泌雌激素了。
绝经后的女性卵巢不再产生雌激素了，本身体内分泌雄激素的肾上腺皮质取而代之，开始分泌雌激素。在肾上腺制造雄激素的过程中，脂肪分泌的芳香酶将雄激素改变为雌激素。抑制芳香酶的产生也就阻止了肾上腺制造雌激素。
2) 干扰癌细胞摄取雌激素的药物
癌细胞活取雌激素营养用于自身增殖时，需要通过激素受体“取餐”，抗雌激素药物可抢先一步与激素受体结合，使雌激素受体无法与雌激素结合，导致“取餐失败”，癌细胞误食的药物并不提供营养。这样可以干扰癌细胞增殖并诱导癌细胞凋亡。常用的抗雌激素药物有他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群等。氟维司群用于进展的、复发的激素受体阳性乳腺癌治疗。
3) 其他内分泌治疗药物
除上述药物之外，尚不清楚药物作用机制但是有治疗效果的药物还有醋酸甲羟孕酮。进展、复发的乳腺癌，当其他内分泌药物无效时可以使用之。当患者使用过多种内分泌药物后，给癌细胞攻击过多的雌激素反而能诱导其凋亡，乙炔雌二醇有撑死乳腺癌细胞的作用。