树突状细胞中的核分子TRIM28抑制失控免疫--庆应大学等

TRIM28在T细胞中与自身免疫有关，但在对抗原呈递重要的树突状细胞中不存在?

庆应义塾大学2月24日宣布，它已经发现TRIM28(一种核分子)能够抑制树突状细胞的有害基因表达和过度免疫反应。 这项研究是与东京大学微生物学和免疫学系的全职讲师Shunsuke Takema和教授Akihiko Yoshimura、东京大学研究生院RNA生物学实验室的副教授Soichiro Yamanaka以及东海大学医学院分子生物科学系的讲师Kuso Nakagawa合作进行的。 这项研究发表在《美国医学会杂志》上。 该研究结果已发表在《免疫学杂志》上。

人类免疫系统由T淋巴细胞(T细胞)指挥，T细胞对抵抗病毒感染(如COVID-19)、细菌感染和癌症至关重要。 T细胞从一些摄取了抗原的树突状细胞接受抗原呈递，自行增殖，并分化为辅助和杀伤性T细胞。 消除病原体后，T细胞作为记忆细胞留在体内，在整个生命中保护身体。

抗原呈递是免疫反应的起点，决定了后续免疫反应的规模和质量，过多的激活会导致炎症和自身免疫性疾病。 TRIM28是一种分子，负责通过与细胞核中的转录因子相互作用，在外部刺激下对染色质进行调节。 在免疫细胞中，据报道，缺乏TRIM28的T细胞与自身免疫性疾病有关，在这些疾病中，这些细胞攻击自己的组织，但它们与树突状细胞的抗原呈递能力有关的功能一直不清楚。

ERV诱导的炎症被树突状细胞TRIM28所抑制

在分析老化小鼠的树突状细胞中发生的变化时，研究人员注意到TRIM28分子中一个特定氨基酸的磷酸化被老化削弱。 我们假设这可能解释了老化过程中的免疫系统缺陷，并产生了仅在树突状细胞中缺乏TRIM28的转基因小鼠(DCKO小鼠)：DCKO小鼠的树突状细胞数量增加，从DCKO小鼠分离的树突状细胞显示出更强的抗原特异性T 细胞，并产生更多促炎症的1型和17型辅助T细胞(分别为Th1和Th17)。 众所周知，过度的免疫激活会导致自身免疫反应。 在一个由自我抗原实验性免疫诱导的 "自身免疫性脑脊髓炎 "模型中，DCKO小鼠比其正常表达TRIM28的同胞对照组表现出更强的T细胞浸润，攻击T细胞自身免疫症状。

已知TRIM28通过基因组中组蛋白末端的H3K9三甲基化抑制周围基因的表达，我们结合RNA测序、染色质免疫沉淀和基因组中所有内源性逆转录病毒(ERVs)的序列信息 生物信息学分析表明，在TRIM28缺陷的树突状细胞中，1)H3K9三甲基化修饰在某些ERV序列附近减少，2)特定ERV序列的转录在这些区域发生，3)转录发生 3)转录的ERVs附近的小鼠免疫相关基因的转录表达。 这些数据表明，TRIM28不断抑制基因组中的逆转录病毒，这可能破坏抗原呈递并导致T细胞炎症。

该研究还显示，TRIM28的功能在老年小鼠中确实受到损害，并发生ERV表达，导致小鼠出现免疫反应。 该研究小组现在将把该研究扩展到人类，以确定ERVs在个体老化中的功能。 此外，研究人员计划利用用小分子化合物人工抑制TRIM28功能的事实，增强ERV功能，暂时增强T细胞对癌症和其他疾病的免疫力。