日本人发现与饮酒有关的食道癌基因突变机制更强

8个国家不同发病率的552例食管鳞状细胞癌的全基因组分析

国家癌症中心于10月27日宣布，它已经报告了对8个不同发病率的国家(日本、中国、伊朗、英国、肯尼亚、坦桑尼亚、马拉维和巴西)的552例食道癌(食道鳞状细胞癌)的全基因组分析结果。 这项研究是由该中心研究所的癌症基因组学研究部(主任：柴田达弘)与英国惠康桑格研究所和国际癌症研究机构(IARC)合作进行的。 )在英国。 该研究成果已发表在《自然-遗传学》上。

食道癌包括食道鳞状细胞癌和食道腺癌，其中食道鳞状细胞癌最为常见，占日本人口中90%以上的病例。 食道癌是世界上第六大最常见的癌症，但世界卫生组织报告说，其发病率在不同地区有很大差异。 食管鳞状细胞癌最常见的地区是东亚，包括日本和中国，中亚和中东，以及东非。 流行病学研究表明，吸烟和饮酒已知会协同增加食道癌的风险，而含有多环芳烃(PAHs)的空气污染和食用刺激物(茶等热饮)也已知是风险因素。 然而，仅仅这些因素并不能解释不同地区食道鳞状细胞癌发生频率的差异。

众所周知，癌症是由各种因素导致正常细胞的基因组积累异常而引起的。 点突变等突变是可导致癌症驱动基因激活或失活的主要基因组畸变之一，但最近对癌症基因组的大规模分析表明，突变的发生有一定的规律。 这些被称为突变特征的模式，也被认为是根据各种致癌因素(如吸烟和紫外线照射)而变化的。 该点突变特征被称为单碱基替换特征(SBS)。

本研究旨在分析世界不同地区食管鳞状细胞癌的全基因组，并分析癌症驱动基因和突变特征的差异，以阐明不同地区不同种族和生活方式的不同发病率的原因，并在全球范围内推广食管鳞状细胞癌的新预防策略。

与饮酒有关的突变特征SBS16在日本和巴西明显 "高"。

研究小组从食道鳞状细胞癌频率不同的8个国家共收集了552份样本，并进行了全基因组分析(日本37例、中国138例、伊朗178例、英国7例、肯尼亚68例、坦桑尼亚35例、马拉维59例和巴西30例)。

然后在全基因组分析数据中检测出突变，并使用多种分析工具提取突变特征。 然后，我们研究了突变特征在不同地区和不同临床背景下的分布是否有显著差异。 我们还从552个病例的全基因组分析中确定了癌症驱动基因，并研究了主要驱动基因的突变与突变特征之间的关联。

不同发病率的地区之间，突变的数量和模式没有显著差异。 然而，当比较突变特征的分布时，发现SBS16，一个与饮酒有关的突变特征，在日本和巴西的病例中明显更常见。

SBS16在有饮酒史的TP53突变病例中更为常见，也与ALDH2多态性有关

全基因组分析共发现了38个癌症驱动基因。 这些基因包括TP53、CDKN2A、PIK3CA、NFE2L2和NOTCH1等基因，这些基因在以前的研究中已有报道。 接下来，我们研究了这些驱动基因的突变与突变特征之间的关联，发现SBS16在有饮酒史的TP53突变病例中更为常见。

突变特征和基因多态性之间的相关性显示，SBS16与ALDH2的不同SNPs显著相关，ALDH2是乙醇降解和代谢的关键酶(在酒精解析方面有差异)。 SBS3还与BRCA突变的存在或不存在相关，BRCA是一种已知会导致遗传性乳腺癌和卵巢癌的基因。 这些结果表明，多种基因差异也有助于食道鳞状细胞癌的发展。

世界上第一个使用全基因组分析的国际癌症流行病学研究

这是世界上第一个使用全基因组分析的国际癌症流行病学研究，结果显示，食管鳞状细胞癌的分子机制在每个地区都是独一无二的。 特别是在日本患者中，发现与饮酒相关的基因突变机制特别强，诱发TP53等癌症驱动基因的异常，导致食管鳞状细胞癌的发生。 除环境因素外，各种遗传多态性也有助于食管鳞状细胞癌的基因突变的获得。 为了将这些结果应用于制定新的预防日本食道癌的措施，该研究小组将继续研究与饮酒有关的突变诱导机制。

此外，今年还启动了促进全基因组分析实施计划的AMED项目，并将积累日本多种癌症类型病例的大规模全基因组数据。 本研究中建立的突变特征分析的应用有望推动日本各种癌症的致癌分子机制的阐明和癌症预防研究。

非基因组因素被认为是造成不同地区发病率差异的原因

与最初的预期相反，这项研究发现，来自发病率较高地区的食管鳞状细胞癌样本并没有显示出增加的特定突变特征。 这表明，其他因素，而不是对癌症基因组的直接损害，可能是导致不同地区发病率差异的原因。

众所周知，从组织损伤(如炎症)中再生的食道粘膜是发展食道癌的一个常见部位，而且这些癌前病变已经被报道为藏有基因突变的细胞。 Mutographs项目也已经开始分析一系列正常组织中的基因突变，包括这些癌前病变，研究小组计划与他们进行合作。 Mutographs项目也已经开始分析一系列正常组织中的基因突变，包括这些癌前病变，并且该小组计划进行合作。