阐明TMB高位非小细胞肺癌对PD-1抑制剂的耐药机制 - Kunitachi Cancer等人

为什么非自我抗原丰富的TMB高的非小细胞肺癌对PD-1抑制剂有抵抗力?

国家癌症中心11月15日宣布，WNT/beta-catenin途径的激活参与了一些具有高体细胞突变负担(TMB)的非小细胞肺癌对PD-1抑制剂治疗的抵抗。 这项研究由名古屋大学医学研究生院高级医学研究与发展中心(TR)肿瘤免疫学部和免疫学部主任Hiroyoshi Nishikawa与大阪大学医学研究生院呼吸和免疫医学系教授Jun Kumanogo以及九州大学医学研究生院泌尿外科教授Jun Eguchi共同完成。 这项研究的结果发表在《科学免疫学》上。 该研究成果已发表在《科学免疫学》上。

免疫疗法因其对各种癌症类型的治疗效果而被广泛用于临床实践中。 尤其是PD-1抑制剂，是使用最广泛的免疫疗法。 大型临床试验和一些基础研究表明，PD-1抑制剂对高TMB的癌症通常更有效。 然而，在非小细胞肺癌中，高TMB本身并不是对PD-1抑制剂反应的一个预测性生物标志物。 此外，具有高TMB和丰富的非自我抗原的非小细胞肺癌对PD-1抑制剂变得难治的机制以及对这种难治性的有效治疗还没有得到阐明。

对患者样本的分析表明，TMB高的患者具有较高的WNT/β-catenin通路活性和较低的CTL侵袭性

为了捕捉高TMB但癌症组织中免疫反应差的癌症的特征，我们分析了在癌症基因组图谱(TCGA)中注册的230个非小细胞肺癌的基因表达数据库。 结果显示，在高TMB的非小细胞肺癌中，WNT/β-catenin途径的激活与免疫反应的激活呈反比。

为了详细调查WNT/β-catenin途径在非小细胞肺癌中的激活如何影响对癌细胞的免疫反应，我们分析了从国立癌症中心医院东院和大阪大学医院的22名非小细胞肺癌患者获得的样本。 他们发现，TMB最高的一组在非小细胞肺癌组织中的免疫细胞浸润得分较低，但WNT/β-catenin途径的激活得分较高。 这意味着在22个样本中也发现了与数据库中230个病例的分析相同的发现。

此外，在非小细胞肺癌中，其TMB很高，但癌症组织的免疫反应很差，对外周血中CD8阳性CTL的评估显示，它们能识别来自癌细胞基因突变的癌症抗原，并强烈诱发免疫反应。

结果显示，尽管外周血中有大量的CD8阳性CTL，但具有高TMB和WNT/β-catenin途径激活的非小细胞肺癌无法浸润癌组织，因此对PD-1抑制剂具有抗性。

WNT/β-catenin通路抑制剂可恢复CTL在小鼠中的入侵性

接下来，在一个小鼠模型中，研究人员测试了WNT/β-catenin途径是否被升高的TMB所激活，以及免疫细胞浸润如何受到这种激活的影响。 我们产生了具有三种不同水平TMB的癌细胞系，并将其分为野生型、中度突变型和高度突变型。 我们发现，高度突变的菌株比中度突变的菌株生长得更慢，而且WNT/β-catenin途径被激活。

对癌症组织中的免疫细胞的分析表明，对激活CD8阳性CTLs很重要的CD8阳性CTLs和抗原呈递细胞在高度突变的菌株中明显减少，这与WNT/β-catenin途径的激活导致的CCL4表达减少有关。 用WNT/β-catenin通路抑制剂治疗移植了高度突变的癌细胞的小鼠，恢复了免疫细胞对癌组织的浸润，并伴随着CD8阳性CTL的增加。

这些结果表明，在TMB高的癌症中，对来自基因突变的癌症抗原的免疫反应是正常诱导的，导致癌症生长受到抑制，但在基因突变积累期间，WNT/β-catenin途径的激活阻止了CD8阳性CTLs渗入癌症组织，导致癌症生长。

用WNT/β-catenin通路抑制剂+PD-1抑制剂治疗的TMB高癌模型小鼠

为了研究抑制WNT/β-catenin通路对这些癌症的治疗效果，用单一的WNT/β-catenin通路抑制剂、单一的PD-1抑制剂或WNTβ/catenin通路抑制剂和PD-1抑制剂的组合，对接种了经常发现TMB的结直肠癌和肺癌细胞系的小鼠进行治疗。 和PD-1抑制剂。 结果显示，在两种癌症模型中，联合疗法完全消除了癌症，而单一疗法只显示了有限的治疗效果。

这些结果表明，WNT/β-catenin途径抑制剂和PD-1抑制剂的组合对WNT/β-catenin途径被激活的高度突变的癌症非常有效。 希望这种组合能在未来克服对免疫疗法的抵抗。 研究小组说："未来，我们将研究这种组合在癌症患者中的临床发展，并希望它能成为一种新的治疗选择。