化疗药物导致的神经毒性CIPN

周围神经病变 (CIPN) 是常见细胞伤害性抗癌药物的不良反应之一，CIPN 会随着时间的推移降低患者的生活质量。虽然化疗药物的使用增加导致更多的CIPN，但全世界仍没有建立起因化疗导致CIPN的支持治疗体系，即使干预，医生们很难判断药物治疗和非药物治疗的效果。

化疗药物的神经毒性

癌症化疗药物的历史可以追溯到 上世纪40 年代。氨基丁醇于 1947 年出现，氮芥于 1949 年出现。二战期间，一艘载有用于毒气战的氮芥的船只在意大利巴里港被轰炸，造成617人中的83人死亡。出现白细胞计数减少、血压降低和皮肤病等症状，由此引发的研究孕育出了抗癌药物。

如果查阅历史可以发现，像氮芥一样，许多杀细胞性抗癌药物都是有毒的。日本于上世纪90年代从紫杉树皮中提取紫杉醇被批准用于治疗癌症，实际上紫杉醇在公元前凯撒的《加利亚战记》中就出现过。红豆杉的学名“taxus”源自希腊语“taxon”，意思是弓，也是英文毒素“toxin”的词源。

长春新碱出现于 上世纪60 年代，据报道用长春新碱给儿童治疗疾病出现严重的神经疾病(JAMA. 1963; 183 (9): 741-746)。还有一个关于深腱反射消失的声明，这可能是第一篇关于 CIPN学术论文。在70 年代，人们还对长春新碱诱发的神经病进行了电生理学研究(J Neurol Sci. 1970;10(2)：107-131)。

70 年代出现了顺铂，80 年代卡铂，90 年代现后出现了多西他赛和紫杉醇，后来有了奥沙利铂和纳达铂。这些药物都是可造成周围神经病的常用抗癌药物。

然而，如何缓解抗癌药物造成的CIPN，至今没有明确的方法。

关于这个话题，从 1978 年到 1989 年，CIPN 相关论文的数量只有 8 篇;90 年代增至 24篇;2000年以后有118篇;2011年~ 2019 年增至 451篇。研究紫杉类药物的文献最多，铂类次之。在已经完成的 27 项临床研究中，只有9 项涉及CIPN的药物支持疗法，进站1/3。临床研究中有3项使用的支持疗法药物与度洛西汀(抗焦虑药物)有关，其他研究涉及了阿米替林、苯扎氯铵、钙福地吡、大麻素、河豚毒素和辣椒素(Front Neurosci. 2019; 13: 907)。

在可能有效的七种药物中，唯一被2020年修订的 ASCO 指南推荐用于化疗药物导致周围神经病的治疗药物是度洛西汀，理由是疗效中等，毒性最低。而另一种抗抑郁药物文拉法辛的疗效也中等，如果能有效控制其副作用，可能也有用。度洛西汀作为 CIPN 治疗药物的疗效在 2013 年首次到证实 (JAMA. 2013; 309 (13): 1359-67)。

很艰难

实际上，该领域的临床研究也没有建立有效的评估方法来获取证据，这是目前没有明确的预防方法或治疗方法的主要原因。

第一篇关于度洛西汀的研究(Support Care Cancer. 2012; 20: 1491-1497)使用视觉评价量表(VAS)和NCI-CTCAE v3.0对30例患者进行评估，效果判断参差不齐。判断有效率63.3%，但其中不到一半的人属于较低的 CTCAE(症状评估标准) 等级;另外36.7%的病例用药后CTCAE等级无变化，被视作治疗无效。

关于文拉法辛，针对奥沙利铂导致的 CIPN 进行了一项随机双盲Ⅲ期临床研究-EFFOX (Ann Oncol. 2012; 23 (1): 200-205)。虽然某些不良反应发生频率高于安慰剂组，但疗效得到证实。文拉法辛组对症状达成完全麻木的患者为 31.3%，安慰剂组为 5.3% (p = 0.03)。

使用奥沙利铂的给药当日至5天内，可能发生急性残疾的情况。根据福冈大学医院的一项研究，急性神经病变从给药后几小时发展到第 8 小时后，大部分开始患者症状开始消退(Support Care Cancer 2020; 28 (11): 5405-5410 )。

日本还尝试用牛车肾丸治疗CIPN进行临床对照研究，也因受试者入组标准，评估标准不确定，至今未果。

评估CIPN的症状，疗效需要检查深腱反射、二头肌反射(C5 和 C6 控制)、桡肌反射(C6 控制)、三头肌反射(C7)、手指屈肌反射(C8 控制)、髌腱反射(L4)支配)、跟腱反射(S1支配)、下颌反射(第五大脑神经支配)等，临床上很少能做到。

国外有用冷却疗法和运动疗法治疗化疗药物导致的周围神经病的，也处于无评估体系，干扰因素多的状态，无法明确给出有效方法。