胃癌一线治疗或迎来“免疫+化疗时代”！

在今年6月举行的美国临床肿瘤学会(ASCO 2021)在线会议上，一项名为CheckMate-649的3期研究成果显示，在一线治疗非HER2阳性的晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌中，与单独化疗相比，抗PD-1抗体纳武单抗(O药)联合化疗延长了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

此外，KEYNOTE-811的3期研究的中期分析显示：对未曾接受治疗的晚期HER2阳性胃癌，胃食管部交界处癌，抗PD-1抗体纳武单抗(O药)联合曲妥珠单抗和化疗，有效率非常高;即使对HER2阳性晚期胃癌，免疫疗法仍然有效。美国正在加速针对HER2阳性胃癌的快速认可。

爱知县癌症中心副主任、药物治疗部主任、门诊化疗中心主任 室 圭氏博士解读了这些试验的结果以及未来需要注意的关键点。

纳武单抗(0药)+化疗作为一线治疗，证实可延长总生存期(OS)

CheckMate 649试验和ATTRACTION-4试验研究都取得了积极的结果，前者评估了免疫药物+化疗对晚期胃癌的疗效，后者是针对亚洲患者的3期研究。

在CheckMate 649研究中，与单纯化疗相比，PD-L1 CPS(联合阳性评分)≥5的患者的主要终点OS和PFS明显延长，所有随机患者的OS和PFS的亚组分析以及生活质量的结果都证实了这一点。

CheckMate 649是一项随机、多中心、开放标签的3期研究，在未经治疗、HER2非阳性的晚期胃癌、食管胃结合部癌和食管腺癌患者中进行。该研究比较了纳武单抗加化疗(XELOX、FOLFOX)、纳武单抗加抗CTLA-4抗体伊匹木单抗，以及作为对照组的单独化疗。

去年发表的结果显示： CPS≥5以上的患者中，

纳武单抗+化疗组的中位OS(473人)14.4个月，中位PFS7.7个月;

单独化疗组中位OS(482人)11.1个月，中位PFS 6个月;

即使在全人群，OS/PFS都有明显改善。

纳武单抗+化疗组中位OS-13.8个月，中位PFS-7.7个月;

单独化疗组中位OS-11.6个月;中位PFS-6.9个月;

客观缓解率(ORR)上来看，全部患者人群中，纳武单抗+化疗组58%,单独化疗组在46%;完全缓解率(CR)分别为10%和6%(图3)。中位缓解持续时间(DOR)上，纳武单抗+化疗组为8.5个月，单独化疗组6.9个月。CPS≥5患者中，纳武单抗+化疗组的客观缓解率60%，完全缓解率在12%,而单独化疗组客观缓解率45%，完全缓解率在7%,中位缓解持续时间，纳武单抗+化疗组9.5个月，单独化疗组7个月;

纳武单抗(0药)+化疗可以维持患者的生活质量

CheckMate 649试验中对生活质量的评估是由癌症患者生命质量量表FACT-G进行的。试验中两组的治疗副作用都评价为“不少”或“有一些”，占大多数。可以说化疗追加纳武单抗并没有降低患者的生存质量。回答“不少”的大多是纳武单抗+化疗组的患者。胃癌的相关症状非常多，如果客观缓解率高，PFS良好，肿瘤相关症状就会减轻，能够提高患者生存质量。而且在该试验中，一则海报发表，纳武单抗+化疗组中，与健康相关的生活质量都得以保持。追加纳武单抗后，生活质量没有降低，反而还上升了一些，这就是很大的获益。

纳武单抗+化疗组在延缓症状加重的时间上显示出了优势(图5)，这也是提高患者生活质量的一个证明。肿瘤缩小患者，后续治疗效果会持续，延缓进展时间。因此，即使2组的OS相同，时间最久的一线治疗中，纳武单抗+化疗组在减少症状发生方面有显著优势，能够长期保持较高的生活质量。胃癌治疗指南指出，不可切除，晚期或复发胃癌的治疗目标之一就是，改善与病情进展相关的临床症状并延迟症状的发生。

期待纳武单抗(0药)+伊匹木单抗的结果

在微卫星不稳定(MSI)方面，只有3%的患者微卫星高度不稳定患者(MSI-High)，危险比0.37.明显优于单纯化疗组(图2)。在单用帕博利珠单抗的KEYNOTE-061试验，以及帕博利珠单抗+化疗的KEYNOTE-062试验中，MSI-High患者中，单独使用帕博利珠单抗和帕博利珠单抗+化疗组效果几乎相同，甚至优于帕博利珠单抗+化疗组。从这一点来看， MSI-High的情况下，可以考虑不进行化疗。

在MSI-High 胃癌中，MAGIC试验或CLASSIC试验考察了围手术期化疗和术后辅助化疗，报告称，对比单纯手术组，化疗组的成绩较差。另外，关于结直肠癌的KEYNOTE-177试验也显示，在MSI-High中，化疗效果不佳，免疫抑制剂帕博利珠单抗的单用治疗效果反而更优秀。鉴于以上结果，我们预计，CheckMate 649试验中，纳武单抗+化疗组的成绩要比单独化疗组要好。化疗反而会因为副作用等出现反效果。因此，我们非常想知道在CheckMate 649试验中，MSI-High患者使用纳武单抗+伊匹木单抗的结果。

在今年的ASCO上公布的晚期食管鳞癌CheckMate 648试验中，纳武单抗+伊匹木单抗组对比单纯化疗组，显著延长了os。但是pfs上没有优势，因此并没有看到纳武单抗+伊匹木单抗的显著成果。这个结果可能是由于观察时间不充分。一来，起效时间上，纳武单抗+伊匹木单抗要比纳武单抗+化疗组要好。如果观察期足够长，免疫+免疫的优势会更加明显。

CheckMate 649试验的纳武单抗+伊匹木单抗组的结果也将在未来公布。

HER2阳性患者也可能受益：标准治疗中加入帕博利珠单抗，客观缓解率上升

胃癌HER2阳性的标准治疗-化疗，包括曲妥珠单抗、氟嘧啶类药物，以及铂类药物。在一项2期试验中，标准治疗中加入帕博利珠单抗，显示出了非常好的效果。客观缓解率达到91%、病疾病控制率(DCR)100%、6个月PFS率到70%，12个月的OS率は80%(Lancet Oncol 2020;21:821-31)。韩国的另一项试验也显示，客观缓解率77%、DCR98%、6个月PFS率77%、12个月OS率77%(J Clin Oncol 2020; 38, Abstract No.3081)。

KEYNOTE-811研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对象是不可切除或转移的HER2阳性晚期胃和胃食管结合部腺癌患者，HER2阳性，之前未接受系统治疗。

患者按1:1随机接受氟尿嘧啶/顺铂(FP)或卡培他滨/奥沙利铂(CAPOX)+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗(帕博利珠单抗组)或安慰剂(安慰剂组)(图6)。 主要终点是基于RECISTv1.1的盲法独立中央审查(BICR)的PFS和OS，次要终点是BICR的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，以及安全性。

该试验预计将招募692名患者，在数据截止日期(2020年6月17日)前，将有434人入选。 这项中期分析包括了首批入组的260名患者，其中133名在帕博利珠单抗组，131名在安慰剂组(图7)。 亚洲人在两组中都占30%，PD-L1表达CPS 1或更高的人在帕博利珠单抗组中为88%，在安慰剂组中为85%。 我刚才提到，在帕博利珠单抗研究中，CPS 1或更高的比例约为60%，众所周知，PD-L1阳性在HER2阳性患者中更常见。

中位观察期是12.0个月(范围：8.5-19.4个月)，40.6%的帕博利珠单抗组患者和28.5%的安慰剂组患者继续接受该药物。 分析结果显示，帕博利珠单抗组的客观缓解率为74.4%，安慰剂组为51.9%，差异(Δ)为22.5%，帕博利珠单抗组的客观缓解率明显更高(P=0.00006)(图8)。CR率分别为11%和3%。

帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间为10.6个月，安慰剂组为9.5个月。即曲妥珠单抗的缓解持续时间更长。基于这一中期分析的结果，帕博利珠单抗在美国被授予加速批准用于HER2阳性胃癌。相信在美国，无论是HER2阴性还是HER2阳性的胃癌，一线治疗中使用IO的时代一定会到来。

室 圭氏博士认为，未来日本很有可能批准IO用于HER2阳性的胃癌，IO加化疗有可能被批准作为非HER2阳性的胃癌的全部治疗手段。