晚期结直肠癌治疗的最新见解

ASCO202对于不可切除的结直肠癌治疗，公开了几个重要临床研究结果。KEYNOTE177、DEEPER、FIRE-4.5、DESTINY-CRC01等。

KEYNOTE-177研究

对比了高度微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的进展期大肠癌，一线治疗使用化疗与单药派姆单抗(免疫疗法K药)的效果。K药使生存期(OS)和无进展生存期(PFS)得到延长。单药派姆单抗很可能称为新的标准疗法。由于研究终点的设定问题，单药派姆单抗与化疗对比，死亡风险只下降5%，患者的总生存期并没有显示出有统计学意义的证据。但是，化疗组肿瘤进展后使用K药使患者的生存期得到延长。154名接受标准化疗的患者中有56人(36%)在化疗失败后接受了K药单药治疗。

MSI-H的结直肠癌患者预后较差，标准化疗通常可以延长1年的生存期。从KEYNOTE-177的研究结果看，MSI-H结直肠癌的一线治疗方案选择单药派姆单抗有更好的获益趋势。

DEEPER研究

KRAS无突变的结直肠癌一线治疗到底用爱必妥好还是阿瓦斯汀好?

DEEPER(JACCRO CC-13)研究对比了mFOLFOXIRI+西妥昔单抗(爱必妥)方案与mFOLFOXIRI+贝伐单抗(阿瓦斯汀)方案哪个强。*mFOLFOXIRI为计量改进的FOLXIRI化疗方案，联合使用化疗药物：氟尿嘧啶+伊利替康+奥沙利铂，是一个短期内疗效较高的治理方案。

联合使用西妥昔单抗的最大肿瘤缩小(DpR)中位数为57.4%，联合贝伐单抗的为46.0%。且研究中发现，经过中位数评估节点后西妥昔单抗的疗效更深远。研究对象中的原发病灶有左侧和右侧之分，众所周知，右侧结肠癌的患病比例更小，预后也更差一些。本研究中联合西妥昔单抗左侧原发DpR：60.3%，右侧原发：50.0%;联合贝伐单抗左侧原发：46.1%，右侧原发：41.2%。

奏效率(ORR)方面，西妥昔单抗69.1%，贝伐单抗71.7%，无统计学差异。

治疗8周时肿瘤所效率(ETS)方面，西妥昔单抗77.8%，贝伐单抗74.6%，无较大差异。

经治疗后R0切除率方面，西妥昔单抗28.6%，贝伐单抗30.6%，无较大差异。

完全有效的肿瘤消失率(CR)方面， 西妥昔单抗6.3%，贝伐单抗2.3%。

2组患者的PFS中位数：12.7个月，OS中位数37.6个月。结论是2组PFS无差异，OS的最终评估还需要等时间。过去的临床研究中PFS很少有超过12个月的，OS也几乎没有超过3年的。负责JACCRO CC-13研究的PI医生来自日本四国地区的一个当地大学-香川大学，难道是日式的精细化管理使整体治疗成绩提高了?

注意，以上研究对象均为RAS野生型，但其中包括BRAF突变的患者。众所周知，贝伐单抗对BRAF突变的患者更有效，将来该研究的最终解析还应该对BRAF突变患者剔除对比。

FIRE-4.5研究

FIRE-4.5的研究目的是针对BRAF V600E阳性的结直肠癌患者，一线治疗联合西妥昔单抗、贝伐单抗哪个强?

结论是所有数据都倾向于贝伐单抗的疗效更佳。无进展生存期方面贝伐单抗的效果比预想的还要好，对比西妥昔单抗，联合贝伐单抗的死亡风险降低203%。BRAF突变的进展期结直肠癌一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐单抗，可以说几乎是板上钉钉了。

治疗有效率(ORR)方面，联合西妥昔单抗的49.2%，联合贝伐单抗的60.0%;

完全缓解率(CR)方面，联合西妥昔单抗的3.4%，联合贝伐单抗的6.7%;

无进展生存(PFS)方面，联合西妥昔单抗的6.3%，联合贝伐单抗的10.1%;

总生存期(OS)方面，联合西妥昔单抗的15.2%，联合贝伐单抗的17.1%

BRAF突变的结直肠癌患者预后差，肿瘤进展快且全身状态(PS)差的患者居多，他们无法耐受FOLFOXIRI方案的化疗，只能使用FOLFOX(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)或FOLFIRI(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊利替康)。跟进一步，对于BRAF V600E阳性突变的结直肠癌患者，BEACON CRC研究等也补充了Encorafenib(BRAF抑制剂)、抗EGFR的西妥昔单抗、以及同时MET突变的Binimetinib(MET抑制剂)在疗效和安全性方面的医学证据。在此，对BRAF突变疗效不佳的西妥昔单抗，也没有被研究者们完全放弃，仍有新的临床研究正在进行。

HER2高表达的结直肠癌使用TDX-d(DS8201)的疗效

ADC偶联药物DS-8201针对HER2有表达的乳腺癌、胃癌已经去多了有效的临床证据。结直肠癌方面，ASCO2021公布了DESTINY-CRC01研究的成果。

HER2有表达的RAS野生型结直肠癌，二线治疗使用DS8201(药品名称ENHERTU，6.4mg/kg，每3周注射1次)，将研究对象分成HER2(3+)或HER2(2+)但FISH阳性、HER2(2+)、HER2(1+)的三个队列。

HER2(3+)患者的客观缓解率(ORR)为45.3%，有效率为57.7%;HER2(2+)的有效率下降到7.7%。DS8201对HER2(2+)的结直肠癌患者有效率并没有乳腺癌、胃癌那么高。因为这个研究对象人数较少，还有待以后的进一步研究结果证实。目前看，DS8201对结直肠癌的HER2低表达(2+和1+)患者无效。这可能与结直肠癌的增殖信号传导路径复杂有关。关于HER2(2+)但FISH阳性的结直肠癌使用DS8201是否有效，严谨起见，得另外拿出来单独研究，目前没有可靠数据能证明其有效或无效。

无进展生存期(PFS)方面，HER2(3+)患者为6.9个月，比乳腺癌、胃癌的时间也短。HER2(2+)结直肠癌的PFS仅有2.1个月，HER2(1+)的为1.4个月。

生存期(OS)方面，HER2(3+)患者15.5个月，HER2(2+)+患者7.3个月，HER2(1+)患者7.7个月。

副作用方面，使用DS8201发生骨髓抑制的频率较大，但检测得当均可控制，不至于造成严重的危及生命的副作用。国外研究者更重视间质性肺炎(ILD)，在乳腺癌和胃癌良于发生ILD的频率约10%，DESTINY-CRC01研究结直肠癌的发生率为9.8%，发现ILD平局时间点为用药后的第61天，而ILD致死的平均发生时间在用诊断ILD后的第22天(9~120天)。

关于DS8201的用药剂量，乳腺癌为5.4mg/kg，胃癌为6.4mg/kg，这次研究结直肠癌的用药剂量为5.4mg/kg。用药剂量与毒性之间的关系，目前并不清楚。

目前NCCN指南已经将DS-8201作为结直肠癌的标准治疗推荐，但是FDA还在忧郁是否承认。相对于结直肠癌的后线治疗(后线治疗方案指相对与优先推荐的一线、二线治疗方案之外的其他的标准治疗方案)，可以明确，限于HER2(3+)患者，DS8201的获益远远大于瑞戈菲尼、乐伐替尼等。

关于进展期结直肠癌的二线标准治疗方案

TRUSTY研究比较了不可切除的结直肠癌药物治疗的几个二线方案。TAS102+贝伐单抗方案，FOLFIRI+贝伐单抗方案，替吉奥+伊利替康+贝伐单抗方案等等。

TAS102组与其他二线方案对比，在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)上略有逊色，考虑不将TAS102作为二线方案使用。但是考虑患者无法耐受伊利替康时，可以在二线治疗时选择含有TAS102的方案。当然，对于身体状态差无法耐受强力联合化疗方案的，TAS102+贝伐单抗组合也可以用于一线治疗，TASCO-1研究可以佐证它的有效性。晚期癌症治疗，并不是按指南推荐的路线照本宣科，重要的是全面评估患者的个体因素需求得当的治疗方案，甚至可以做出“不推荐抗肿瘤治疗”的决策。

抗血管新生药物有效性的新发现

可用于结直肠癌治疗的抗血管新生类靶向药物有贝伐单抗、雷默卢单抗、阿柏西普(Aflibercept)。哪个药物好呢?

GI-SCREEN CRC-Ukit研究对更围观的领域进行了研究，发现不同方案的治疗经过、效果主要反映在结直肠癌患者的VEGF-A~D和PlGF上，目前的研究看来VEGF-X和PDGF并不存在互相作用，但是经过某化疗，是否使用过贝伐单抗、抗EGFR抗体药物的患者其VEGF-X和PDGF的血液中浓度不同。VEGF-X和PDGF的浓度与治疗效果相关。该领域的研究才刚刚开始，还没有总结性结果，测量VEGF-X和PDGF的变化需要运用ctDNA检测，临床成本也比较高。该领域的见解还不能作为临床治疗的依据。

此外，PARP抑制剂等新型的生物治疗也在开展临床研究。

当代的结直肠癌的治疗，患者的最大获益并不仅来自单独的手术、或放疗、或化疗、或靶向药物治疗。好疗效的关键是如何个性化的组合这些治疗方法。