硼中子俘获疗法：日本新型硼药开发取得进展

生物动力学研究所所长前田浩史(Hiroshi Maeda)

硼中子俘获疗法(Boron Neutron Capture Therapy,简称BNCT))被认为是继化疗、放疗、靶向疗法、免疫疗法后的“第五种癌症治疗方法”,是向癌症患者注射一种含硼的特殊化合物后照射中子束的治疗方法。目前BNCT已经开展了临床应用，并宣布了其划时代的研究成果。日本生物动力学研究所所长・前田浩雄 (熊本大学名誉教授，东北大学特邀教授)等人成功地合成了用于BNCT的大分子硼制剂。这将使BNCT成为安全有效的癌症治疗。以下，前田教授将为大家解释这项研究结果的临床意义。

以往硼制剂在制造成本和肿瘤组织中的累积存在问题

尽管BNCT在癌症治疗中的有效性已有数十​​年的历史，但由于需要核反应堆或用于中子源的昂贵加速器，还不能说它已经成为一种有效的癌症治疗方法。还必须在肿瘤组织中积聚足量的，高浓度的硼制剂(10B)。

BNCT的机理是，中子与硼(10 B)碰撞时产生的α粒子和锂离子会杀死长度约为10微米内的癌细胞。与X射线和γ射线不同，中子射线的照射不依赖于组织中的氧分子，并且不管有无血流都有效。

很长时间以来，用于BNCT的硼制剂为BPA(苯丙氨酸的衍生物)和BSH(巯基十二硼烷二钠盐)，以及正在开发的硼化荷尔蒙衍生物和现有分子靶标的硼化合物(抗体药物)。制造成本高昂，而且在任何实体瘤组织中都没有广泛的，选择性累积的硼制剂。和我们此次基于EPR效应(前田先生于1986年发现，高渗透长滞留效应)开发的一种聚合的氨基葡萄糖硼酸复合物(SGB复合物)不同。

静脉注射SGB复合物24小时后，在肿瘤组织中的蓄积量增加约10倍

与小分子抗癌药相似，常规的小分子硼酸化制剂通过自由扩散的方式广泛分布于全身。BPA属于小分子，会被尿液迅速排泄，并且为了维持高血液浓度→肿瘤内浓度，必须在中子照射期间通过静脉滴注方式连续给药。

相比之下，我们的SGB复合物可在肿瘤组织内局部积累，即使单次静脉推注，注射24小时后肿瘤组织内浓度仍是正常组织的约10倍(图1-左)，而且在正常组织和皮肤中不积累。因此，可以避免对正常组织，被照射区域的皮肤，以及肿瘤附近的其他组织的损害(副作用)。另外，即使在给药24小时后，SGB复合物的血液浓度仍然高达给药时的40%，而且随着时间的推移，它会进一步迁移到肿瘤组织内(图1-右)

(图1) SGB复合体在组织内和血液中的分布

除此之外，与常规聚合物载体抗癌药(纳米药物)相同，当将EPR效果增强剂如L-精氨酸或硝酸异山梨酯二硝酸盐与SGB复合物组合使用时，肿瘤蓄积将进一步提高2-3倍。 (Mol Cancer Ther 2018; 17：2643-2653，Adv Drug Deliv Rev 2020; 157：142-160)。

无需中子照射即可抑制肿瘤生长

此外，SGB复合物的独特之处还在于即使没有中子照射，也能抑制肿瘤的生长。当其作用于晚期癌症中厌氧环境的癌细胞时，体外研究结果(本研究中的HeLa细胞和C26癌细胞)显示它们具有弱厌氧性(pO 2 6-8 %)。SGB复合物产生的癌细胞的糖酵解抑制作用是游离硼酸作用的数倍，并且可以破坏线粒体膜。

由于以上原因，即使在没有中子照射而单独对体内肿瘤(活体小鼠S-180)使用SGB复合物，也可显示出抑制肿瘤增殖的作用(图2)。

(图2) SGB复合物对活体小鼠S180的生长抑制作用

由于SGB-复合物在肿瘤组织中的高累积性，在肿瘤的酸性pH环境下，SGB-复合物中的硼酸会变成游离硼酸。随着肿瘤的生长，癌细胞变得厌氧，能量供应不再依赖于TCA循环，而主要依赖于糖酵解途径的能量供应。晚期实体瘤细胞尤其如此。因此，由于图2中的SGB复合体不经中子照射而抑制肿瘤生长的机理，硼酸在糖酵解的第一步即葡萄糖的磷酸化反应中拮抗磷酸，进行糖酵解，抑制能量产生。另外，SGB复合物的另一种作用机制是葡萄糖胺破坏线粒体。即，SGB-复合物不经中子照射即可显示出抗肿瘤活性。

临床应用治疗方案的疗效优化

接下来我们再看看进行中子照射的效果。在培养的癌细胞中进行研究时发现，单次照射SGB复合物后，存活细胞数减少至1/16，而在小鼠活体实验的人类口腔癌(异种移植)模型中照射一次后，肿瘤在2周后尺寸减小到一半左右，3周后肿瘤大小没有变化，照射部位也没有类似皮肤发红等的局部变化，，并且没有观察到血液，肝肾功能等方面的不良事件。如图3所示。

(图3)SGB复合物的作用机制

有关SGB复合物给药和中子辐照的临床应用的具体方案，目前，我们正在与日本筑波大学医院(松本孔贵教授)进行详细的研究。我们将继续期待后续的研究结果。(2021; 11: 229)