新型冠状病毒（COVID-19）与癌症诊疗之Q&A——正在接受治疗的癌症患者，是否会受疫苗接种的影响
Question2.正在接受治疗的癌症患者，是否会受疫苗接种的影响?
Answer2. 癌症的治疗主要有手术、放疗和药物治疗。按照治疗方式的不同，下文将详细说明可否接种、接种时机和注意事项。
1. 手术
可否接种
我们认为应该在手术前或手术后积极考虑接种COVID-19疫苗。
接种时机
美国国家综合癌症信息网络(NCCN)¹推荐对接受外科手术的患者进行疫苗接种。英国皇家外科医学院的指南不建议因未接种疫苗而推迟手术，以及因优先接种疫苗而变更手术日期。疫苗接种后的发烧和发冷是主要影响手术时机的因素。第一次接种后很少发热，第二次接种后约有15%会发热，并在接种后1至2天内退热，最长的1周退热。在等待安排的手术过程中，考虑从接种到手术的间隔时间有没有问题，为了鉴别手术后的发热与疫苗接种引起的发热，接种疫苗时需考虑错时²。例如当计划脾摘除手术时，考虑到脾切除引发的免疫缺陷，建议在计划的手术日期前后至少间隔2周接种疫苗¹ ³。
相关文献
1) https://www.nccn.org/covid-19/pdf/COVID-19_Vaccination_Guidance_V2.0.pdf
2) https://www.rcseng.ac.uk/coronavirus/vaccinated-patients-guidance/
3) https://www.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/covid-19/2021-MSK-COVID19-VACCINE-GUIDELINES.pdf
2. 放疗
可否接种
无论在放疗中，还是放疗后，都积极推荐接种COVID-19疫苗。
接种时机
我们建议向放疗的主管医生咨询接种疫苗的时间、注射位置以及与治疗的相关注意事项¹。
目前尚没有放疗与疫苗接种的临床证据，应避免接种疫苗的副反应(例如发烧和疲劳等)导致放疗中断。推荐在次日无放疗的周末接种疫苗。联合放化疗的，请参阅“Q 3.药物治疗”。由于抗癌药物的给药日和给药日后的几天内白细胞和血小板的数量可能会减少，推荐避开骨髓抑制期间再接种疫苗。
接种后的注意
无需担心因接种疫苗而增强放疗的副反应。只要不在骨髓抑制状态，出现发热和疼痛都可以用通常方法处理²。
相关文献
1) https://www.jastro.or.jp/medicalpersonnel/news/20210226.pdf
2) https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000121431_00222.html#022
3. 药物治疗
1)细胞毒性抗肿瘤药物
可否接种
在接受细胞毒性抗癌药物治疗期间，推荐积极考虑接种COVID-19疫苗。
接种时机
对于正在接受细胞毒性抗癌药物治疗的患者的疫苗接种时间问题，目前尚无数据可供参考。因此我们认为正在接受细胞毒性抗癌药物治疗的患者可以在任何时间点接种疫苗，但是希望能避开以下时间段：
・细胞毒性抗癌药物给药日(激素类止吐药物可能降低疫苗的效果)
・因细胞毒性抗癌药物造成骨髓抑制时的白细胞减少期间(可能减弱疫苗效果)
・伴随有血小板减少风险的化疗方案造成血小板减少期间(为了避免肌肉注射疫苗导致血肿)
・计划给与细胞毒性抗癌药物之前的2~3天内(接种疫苗后的2~3天可能出现发热)
接种后的注意
在骨髓抑制期间接种疫苗，很难判断是疫苗引起的发热，还是因中性粒细胞减少而引起的发热。关于发热性中性粒细胞减少症，需要对个案进行诊断，当难以诊断时希望按发热性中性粒细胞减少症处理。
2)分子靶向药物
可否接种
分子靶向药物包括小分子化合物、抗体等多种类型，在接受靶向药物治疗期间，推荐积极考虑接种COVID-19疫苗。
接种时机
抗癌靶向药物中小分子化合物占大多数，通常需要连续服用，因此无法预估疫苗接种的合适时间。
接种后的注意
EGFR-TKI等药物需特别注意药物性肺炎，如果在用药期间接种疫苗出现发热现象，很难鉴别是由疫苗引发还是由药物性肺炎引发。药物性肺炎的发生风险与靶向药物的种类、使用时间等相关，也与患者的个体差异有关。可以事先考虑接种疫苗时间，决定是否暂停服用靶向药物。
3)免疫检查点抑制剂
可否接种
在免疫检查点抑制剂治疗期间，推荐积极考虑接种COVID-19疫苗。
接种时机
通常，免疫检查点抑制剂的半衰期长，疫苗接种的安全性与接种时机很难推测。因此治疗期间何时接种疫苗均可以，但尽可能避开以下时间段：
・计划注射免疫检查点抑制剂的前2~3天(接种疫苗后的2~3天可能发热)。
接种后的注意
与部分靶向药物相同，免疫检查点抑制剂也需要注意药物性肺炎。因此，在接受免疫检查点抑制剂治疗期间接种疫苗，出现发热症状时需要通过检查才能判断是药物性肺炎导致，还是因接种疫苗而导致。发生药物性肺炎的风险因患者的个体差异不同，我们希望能事先考虑接种疫苗后发热是否需要就诊，何时就诊的问题。
世界各国医学会的意见
目前各医学会及学术团体给出了接种COVID-19疫苗的意见。只要没有对疫苗成分的过敏既往史，均推荐癌症患者积极考虑接种疫苗(表1)。
表1.各医学会、学术团体对接种疫苗的意见
*以上意见中的疫苗均指BNT162b2或mRNA-1273。
ACS: American Cancer Society(美国癌症学会)
NCCN: National Comprehensive Cancer Network(美国国立综合癌症网络)
NCI: National Cancer Institute(美国国立癌症研究所)
ASCO: American Society of Clinical Oncology(美国临床肿瘤学会)
ESMO: European Society for Medical Oncology(欧洲临床肿瘤学会)
MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center(纪念斯隆·凯特琳癌症中心)
SITC: Society for Immunotherapy of Cancer(美国癌症免疫学会)
AACR: American Association for Cancer Research(美国癌症学会)
相关文献
1) https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/physical-side-effects/low-blood-counts/infections/covid-19-vaccines-in-people-with-cancer.html.
2) hhttps://www.nccn.org/covid-19/pdf/COVID-19_Vaccination_Guidance_V1.0.pdf
3) https://www.cancer.gov/about-cancer/coronavirus/coronavirus-cancer-patient-information
4) https://www.asco.org/asco-coronavirus-resources/covid-19-vaccines-patients-cancer
5) https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer/covid-19-vaccination?hit=ehp
6) https://www.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/covid-19/2021-MSK-COVID19-VACCINE-GUIDELINES.pdf
7) https://www.sitcancer.org/aboutsitc/press-releases/2020/sitc-statement-sars-cov-2-vaccination-cancer-immunotherapy
8) Ribas A, et al. Cancer Discov. 2021 Feb;11(2):233-236.
9) https://www.haigan.gr.jp/modules/covid19/index.php?content_id=1
4)激素、免疫抑制剂
此类药物包括：造血干细胞移植后、免疫检查点抑制剂引发的毒副反应的钙调神经磷酸酶抑制剂、激素、IL-6抑制剂、麦考酚酸类药物等¹ ²。
新冠疫苗的临床试验排除了大量使用激素和其他免疫抑制剂的对象，因为理论上激素会弱化免疫反应，从而导致疫苗有效率下降。
但以色列的疫苗临床研究包括了2%(约12,000人)的恶性肿瘤和脏器移植患者，可能发生免疫抑制的受试者约有2.7%(约16,000人)⁴。研究确认到他们接种疫苗获得了预防效果，因此推荐此类人群也应该接种疫苗。
可否接种
美国CDC、英国NHS均认为免疫状态低下的患者感染COVID-19后更容易重症化，因此推荐此类人群接种疫苗¹ ³。美国风湿学会在胶原病患者的诊疗指南中介绍了连续使用免疫抑制剂与疫苗的接种时间²。
接种时机
1)使用激素(任何剂量)、免疫抑制剂/调节剂(麦考酚酸、IL-6抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、口服环磷酰胺等)的，接种疫苗时无需调整免疫抑制剂的用量。
2)将要开始使用免疫抑制剂的，推荐在2周前接种疫苗。
3)使用治疗COVID-19的单克隆抗体药物的，推荐在最后一次给药的90天后接种疫苗。
4)造血干细胞移植的，除遵从上述免疫抑制剂的标准之外，推荐移植手术3个月后接种疫苗。因为移植后疫苗的反应过程中，疫苗需要3个月的时间失活。
5)静脉注射环磷酰胺的，推荐尽可能在疫苗接种后1周再给药。
6)使用利妥昔单抗的，可能的话，应在下一疗程的利妥昔单抗治疗前4周安接种疫苗，接种第2针疫苗后间隔2-4周再给与利妥昔单抗。
接种后的注意
需要注意副作用。关于接种后的发热如何处理，推荐主治医生在接种前与患者沟通。
相关文献
1) Green book chapter 14a on 21 Jan 2921
https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/961287/Greenbook_chapter_14a_v7_12Feb2021.pdf
2) American college of rheumatology COVID-19 Vaccine Clinical Guidance Task Force. COVID-19 Vaccine Clinical Guidance Summar
https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/COVID-19-Vaccine-Clinical-Guidance-Rheumatic-Diseases-Summary.pdf
3) https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/recommendations.html
4) Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021;10.1056/NEJMoa2101765.
5) https://www.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/covid-19/2021-MSK-COVID19-VACCINE-GUIDELINES.pdf
4. 一般健康状态(PS)不良的
可否接种
推荐PS不良的恶性肿瘤患者积极考虑接种COVID-19疫苗。
接种时机
PS不良的患者应在谨慎评估预后的基础上接种疫苗。
接种后的注意
PS不良患者接种疫苗后的注意事项与其他人群一致，但是预估副反应所波及的程度要大于健康人群，接种后更需要谨慎观察。
解释
以色列的60万接种与60万人非接种人群的研究中，接种者多数使用了BNT162b2疫苗。分析结果显示70岁以上的老年人和年轻人一样获得了接种效果。在携有基础疾病的研究中，仅提示有罹患多重基础疾病的人群疫苗效果下降¹。日本厚生劳动省的“新冠状病毒治疗指南COVID-19，版本4.1”²将PS不良的人群列为多种加重感染因素之一，推荐PS不良人群接种疫苗。
2021年1月挪威报告了老人接种BNT162b2疫苗后死亡的案例。挪威卫生部评估认为，报告的33例死亡病例中有许多虚弱且患有重疾的老年人，他们的死亡不是疫苗接种导致的³。但是，他们也承认接种BNT162b2后引起的发烧，食欲不振和腹泻可能加重了衰弱患者的病态并危及他们的生命。给明显虚弱的患者(全照护下即使很小的疾病也可能危及生命，或预估生存期在6个月之内等)接种疫苗时，建议慎重考虑他们的获益和风险⁴。1月28日，欧洲药品管理局(European Medicines Agency)在挪威一案中宣布，死亡原因是由现有疾病引起的，虚弱的老人接种疫苗无需更改先行疫苗产品信息⁵。WHO还于1月22日公开表示，无法确定疫苗是造成老人死亡的原因，推荐老年人接种疫苗的建议不变⁶。建议参考相关文献，在与主治医生慎重评估预后的基础上选择接种或不接种疫苗。
相关文献
1) Dagan N, et al. N Engl J Med. 2021 Feb 24. doi: 10.1056/NEJMoa2101765.
2) https://www.mhlw.go.jp/content/000712473.pdf
3) Torjesen I. BMJ 2021;372:n149
4) Torjesen I. BMJ 2021;372:n167
5) https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty
6) https://www.who.int/news/item/22-01-2021-gacvs-review-deaths-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-bnt162b2