日本专家解读2020欧美临床肿瘤学会年会消化道肿瘤治疗最新进展
2020年10月22日~24日，2020年第58届日本临床肿瘤学会(JSCO)年会在日本东京举行，本次年会有超过9000余名专业人士与会。日本国立癌症研究中心东病院消化内科的吉野孝之※2教授在年会上发表演讲，解读了美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2020)、欧洲临床肿瘤学会年会(ESMO 2020)上消化道肿瘤治疗的最新进展。
食管癌：K药联合化疗，成为晚期食管癌一线治疗新标准
对于晚期食管癌的二线治疗，2019年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤研讨会(ASCO-GI 2019)上公布了 KEYNOTE-181的 III 期临床研究成果， K药(帕博利珠单抗)对比化疗可显著改善PD-L1 阳性的晚期食管癌患者的总生存期(OS);同年欧洲临床肿瘤学会(ESMO)年会上，ATTRACTION-3 的III 期临床研究首次公布结果，O药(纳武单抗)对比化疗显著改善了患者的总生存期(OS)。目前，这两种免疫治疗药物均可在日本用于晚期食管癌的治疗。
对于晚期食管癌的一线治疗，ESMO 2020上公布了KEYNOTE-590 III 期的研究成果，相比当前的标准一线化疗方案，K药(帕博利珠单抗)联合化疗(顺铂&5-FU)，可显著改善晚期食管癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。吉野教授表示，无论PD-L1的表达程度如何，都已证明其有效性， K药联合化疗应成为局部晚期或转移性食管癌患者的一线治疗新标准。
此外，III期临床试验CheckMate -577的研究结果显示，与安慰剂相比，O药(纳武单抗)作为辅助治疗治疗用于经新辅助同步放化疗(CRT)和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌患者，无病生存期 (DFS)显著改善。吉野教授表示，对于II期、III期食管癌和胃食管连接部癌，日本的标准治疗为不包含放疗的术前化疗+手术;目前日本正在开展一项评估术前顺铂+氟尿嘧啶(CF疗法)、术前多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶(DCF疗法)以及术前放疗+CF疗法的三期临床JCOG1019。对于CheckMate -577的研究结果，吉野教授进一步表示，现阶段仅显示出对无病生存期(DFS)有改善，同时还需注意日本患者中腺癌偏多这一背景;虽然可以将O药作为放化疗后根治性手术同步的选择，但仍需进一步考察总生存期(OS)数据以及对JCOG的临床试验结果进行分析。
胃癌：HER2阳性三线治疗T-DXd，阴性一线治疗化疗+O药。
ASCO 2020上公布了II期临床研究DESTINY-Gastric01的结果，抗体偶联药物(ADC)Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd，也称DS-8201)作为HER-2阳性晚期胃癌的三线治疗，对比紫杉醇或伊立替康，在缓解率和总生存期(OS)上有显著改善。吉野教授表示，T-DXd已经于今年3月在日本获得批准，可作为标准疗法。
HER2阴性胃癌的一线治疗，ESMO 2020公布了一项名为CheckMate -649的关键III期临床研究。试验分为化疗组、化疗+O药(纳武单抗)组、化疗+O药(纳武单抗)+Y药(伊匹单抗)组，与单独化疗相比，O药(纳武单抗)联合化疗用于PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者，总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著延长;PD-L1 CPS>1病例和不考虑CPS的所有病例在延长总生存期(OS)上均有意义。
还有一项针对亚洲HER2阴性、评估O药用于晚期或复发性胃及胃食管交界处癌，联合化疗对比一线单独的ATTRACTION-4研究。研究发现，与化疗组相比，O药+化疗组的无进展生存期(PFS)显著改善，但对总生存期(OS)无改善。
在ASCO 2019上公布的KEYNOTE-062 III期的临床研究结果，K药(帕博利珠单抗)联合化疗，对PD-L1+([CPS] ≥1)胃癌/胃-食管交界处癌患者无明显差异;对PD-L1+([CPS] ≥ 10)以上患者也无显著性差异。
吉野教授表示，从上述3个临床试验的结果来看，CheckMate-649的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著延长;ATTRACTION-4的无进展生存期(PFS)显著改善;包括KEYNOTE-062在内，客观缓解率(ORR)提升了 10%。因此，关于O药作为HRE2阴性胃癌的一线联合治疗，适用对象是全病例还是以CPS 5划分尚有争议，但已经可以说它是标准治疗方案。吉野教授个人认为可以将所有病例作为对象。
结直肠癌：K药单药成为MSI-H的一线治疗。
ASCO 2020上公布了KEYNOTE-177 的Ⅲ期研究成果，帕博利珠单抗作为微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者一线治疗的有效性和安全性的。虽然总生存期(OS)还有待日后分析，但与标准化疗相比，帕博利珠单抗显示了无进展生存期(PFS)的延长意义，患者生活质量(QOL)也有所改善，因此可以考虑成为MSI-H结直肠癌的一线治疗。
ASCO 2017上曾公布了一项根据6项调查持续(3个月vs6个月)辅助化疗(以奥沙利铂为基础的术后化疗)III期结肠癌患者的前瞻性分析(Ⅲ期临床试验)，旨在确定3个月化疗是否和6个月化疗一样有效。虽然主要终点尚未得到统计学上的证实，但较短期3个月疗程的化疗与标准6个月化疗相比较，会使3年无结肠癌几率降低0.9%(74.6%VS75.5%)，且不良事件的发生有所减少。这一研究结果对各国的指南产生了巨大的影响。日本曾经担任了这6项临床研究中的1项，ACHIEVE III期试验，研究发现3个月化疗的3年无病生存率反而更胜一筹。
IDEA(国际辅助化疗方案持续评估)分析显示，低风险组CAPOX方案化疗3个月有效，高风险组FOLFOX方案化疗6个月有效。但是，低风险组使用FOLFOX方案，高风险组使用CAPOX方案时，目前尚不清楚化疗时间应该选择3个月还是6个月。
本次ASCO 2020首次公布了总生存期(OS)数据。虽然不能证明接受FOLFOX或CAPOX治疗3个月与6个月相比存在非劣性，但所有患者中，接受3个月和6个月治疗的患者5年总生存期(OS)比例分别为82.4%和82.8%，绝对值差异仅为0.4%。吉野教授表示，低风险组选择CAPOX治疗3个月，即使是高风险组，在某些情况下也可以选择3个月的CAPOX方案。从ESMO 2020上发表的ACHIEVE试验的OS结果分析来看，日本患者也观察到了相同的趋势。
近年来，欧美对于晚期直肠癌的治疗有了新观点，即全程新辅助治疗(TNT)的概念，经术前化疗或放化疗之后再进行直肠全系膜切除术(Total mesorectal excision;TME)。ESMO 2020上发布了PRODIGE 23 III期的临床试验结果，对mFOLFIRINOX新辅助治疗(TNT组)与术前放化疗(CRT组)在局部进展期直肠癌患者中的疗效进行了对比。研究发现，mFOLFIRINOX新辅助治疗组的无病生存期(DFS)和无转移生存期(MFS)显著提升。
全消化道肿瘤：液体活检重大突破，组织活检向液体活检转变
对于消化道肿瘤基因医学中使用肿瘤组织活检与使用血液循环肿瘤细胞DNA(ctDNA)的液体活检哪个更好的课题，吉野教授也在ASCO-GI 2020做了报告，并于近日发表在Nat Med上(2020年10月5日电子版)。
日本产学合作的全国性肿瘤筛查项目SCRUM-Japan GI-SCREEN累计登录5,743例，根据其中1,787例液体活检研究相关GOZIRA的结果，与传统的肿瘤组织活检相比，液体活检的筛选时间显著缩短，且两组之间基因突变的检测结果无差异，临床入组率显著改善，临床入组时间也明显缩短。此外，吉野教授表示，鉴于此后的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)无明显差异，可以认为液体活检不会影响治疗效果且可以提升治疗效率。同时考虑到消化道肿瘤相比其他实体瘤ctDNA数量较多，今后液体活检将成为消化道肿瘤基因检测的主流。
※.日本临床肿瘤学会/日本癌治疗学会(JSCO)成立于1963年，是日本领先的专业医学组织，致力于推动临床肿瘤专业的发展，促进多学科的癌症治疗和护理方法;JSCO的使命是研究恶性疾病并在治疗中取得进展。JSCO现为日本最大的临床肿瘤学组织，现拥有17000余名成员，其成员来自20多个不同的专业领域，包括外科、肿瘤内科、泌尿科、妇科、放射科等。