个性化癌症疫苗可提高免疫疗法的有效性

mRNA肿瘤疫苗 + 阿替利珠单抗(Atezolizumab)用于晚期实体癌

RO7198457一种基于信使RNA(mRNA)的新抗原特异性疫苗，有望通过增加新抗原特异性T细胞来增强免疫检查点抑制剂(ICI)的抗肿瘤作用。

英国皇家马斯登医院的Juanita Lopez在美国癌症研究协会(AACRVirtual Annual Meetings Ⅱ，6月22~24日，线上)上报道了RO7198457在局部晚期/转移性实体瘤患者中的Ib期临床试验结果

每位患者都拥有自己的肿瘤特异性新抗原

RO7198457是根据每位患者量身定制的“个性化癌症疫苗”。需要对患者的血液样品和肿瘤组织进行序列分析，并鉴定多达20种肿瘤特异性新抗原，然后合成相应的mRNA以制备脂质体制剂并静脉回输到人体。疫苗会刺激先天的免疫系统，并通过抗原呈递细胞(DC细胞)激活靶向新抗原的抗肿瘤免疫力。

此次研究，我们针对符合以下标准的患者：

(1)18岁或以上;

(2)晚期或复发性实体癌;

(3)预期寿命超过12周，

(4)全身状况(ECOG PS评分)为1以下。

该测试以21天为1个周期。RO7198457给药：前面2个周期每周一次;第3个周期每2周一次。只要没有病情没有进展，在第7和第13个周期，以及每8个周一次。阿替利珠单抗(Atezolizumab)每3周一次。

【主要终点】：药物的安全性和耐受性

【次要终点】： 最大耐受剂量，II期试验的推荐剂量，药代动力学，抗肿瘤活性。

这项研究分为剂量递增队列(30名受试者)和剂量扩展队列(114名受试者)。剂量扩展队列中，曾经接受过ICI治疗42例，未曾接受过ICI治疗72例。

从剂量递增队列和剂量扩展队列(有/无ICI)的患者背景来看

《中位年龄》：57.5岁，61.5岁/57.5岁;

《ECOG PS 0分》：50.0%，45.2%/ 52.8%;

《转移性病变全身治疗的中位治疗史》：4线，3线/ 2线;

《ICI治疗史》：43.3%，100%/ 0%;

《PD-L1表达肿瘤浸润免疫细胞(IC)或肿瘤细胞(TC)》

<5%的是80.0%，50.0%/ 75.0%，

≥5%或更高的是16.7%，28.6%/ 13.9%。

在剂量递增队列中，大肠癌占30%，黑色素瘤占16.7%，直肠癌和肾细胞癌各占10%。

在剂量扩展列队中

接受过ICI治疗的，非小细胞肺癌(NSCLC)为71.4%，黑色素瘤率为19.0%;未经ICI治疗的非小细胞肺癌为13.9%，黑色素瘤和肾细胞癌各为12.5%，三阴性乳腺癌占33.3%，尿路癌占13.9%。

疫苗有效率： 22%的肾细胞癌，39%的黑素瘤

从这两个队列的总共144例受试者的RO7198457剂量来看，15μg为27例，25μg为95例，38μg为11例，50μg为9例;RO7198457按剂量划分的中位治疗期分别为65天， 57天， 64天， 36天;阿替利珠单抗的中位治疗时间分别为104天，64天，106天，22天。开始治疗后的6周内，分别有2例，19例，1例和2例患者因疾病进展而中断治疗。

不良反应中，常见发烧和畏寒。但总体上都是一过性的，而重症。在个剂量级别中均未观察到毒性限制剂量。

当通过ELISPOT方法和MHC多聚体方法评估疫苗接种后的新抗原反应时，进行评估的63例病例中，有46例(73%)发现了新抗原特异性反应，中位值为2.6(范围1-9)。 有14例均与CD4和CD8阳性T细胞发生了反应。

未接受过ICI治疗的剂量扩展队列的患者中， 联用RO7198457(25μg )和阿替利珠单抗的客观缓解率(ORR)，在尿路癌中为10%，在肾细胞癌中为22%，在黑色素瘤中为30%，在三阴性乳腺癌中为4%，在非小细胞肺癌中为10%。

图表：未接受过ICI治疗患者的缓解率状况(根据AACR 2020发布的数据创建)

根据以上研究数据，Lopez说：“一般来说，RO7198457联用阿替利珠单抗的组合耐受性良好，尚无最大耐受剂量，也未观察到毒性剂量限制” ，“这种组合在大多数患者中可激活炎性细胞因子的释放和外周T细胞反应。”

目前，作为RO7198457的II期临床试验，研究者们正在验证与pembrolizumab(派姆单抗)联合用于一线治疗黑色素瘤患者和联用atezolizumab(阿替利珠单抗)作为NSCLC患者术后辅助治疗的可行性。