日本获批PD-1药物“纳武单抗”治疗食管癌，有望令更多食管癌患者受益

纳武单抗有望成为首个延长晚期食管癌总生存期的PD-1药物，未来有望令更多食管癌患者受益。

今年(2020年)2月，PD-1抗体药物纳武单抗被批准用于食管癌的治疗。3月13日，日本食道学会治疗指南委员会公布：批准单药纳武单抗作为二线治疗药物，用于无法手术切除的晚期或复发性食管癌患者。3月23日，由日本小野制药和美国百时美施贵宝制药联合举行的新闻研讨会中，庆应义塾大学消化器内科副教授--浜本康夫对ATTRACTION-1/3临床研究进行了解说。

食管癌发病率位居恶性肿瘤第七位，死亡率第六位，是预后较差的恶性肿瘤。77%的患者为亚洲人。食管癌在病理组织学分类中主要分鳞癌和腺癌两种。鳞癌主要发生在东南亚地区，日本的食管癌患者中90%为鳞癌。而在北欧，西欧，北美以及大洋洲地区，食管癌腺癌超过半数。由此，浜本教授指出：由于食管癌鳞癌在欧美地区发生率较低，相关研究数据太少。要想提高食管癌的治疗效果，有必要以亚洲患者为研究对象，收集相关数据。

★ 纳武单抗可用于食管癌的二线治疗

纳武单抗简介

纳武单抗( nivolumab, 商品名Opdivo欧狄沃，俗称O药)，是一款PD-1抑制剂，由美施贵宝公司研发。2014年被FDA批准上市，2018年成为第一款在中国上市的免疫药。用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后不耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，及头颈鳞癌患者。

早期食管癌可通过内镜下微创手术或外科手术治疗。日本早期食管癌的预后相比欧美要好很多。但是晚期或复发/转移的食管癌预后较差，通常初次治疗采用顺铂+氟尿嘧啶的药物疗法;二线治疗时只能依靠紫杉醇或多西他赛。

今年2月，纳武单抗被批准用于食管癌的治疗。3月13日，在日本食道学会治疗指南委员会的突发报告中发表如下：对于无法手术切除的晚期或复发食管癌，顺铂+氟尿嘧啶的初次治疗方案无效时，无论PD-L1表达如何,纳武单抗可作为二线治疗方案。

★ ATTRACTION-1/3试验见证免疫检查点抑制剂的有效性

以上观点在日本和国际共同实施的ATTRACTION-1/3试验中得到了证实。

ATTRACTION-1试验的对象：无法进行根治手术切除，且在接受标准治疗中，氟化嘧啶类药物、铂类化疗药物，紫杉烷类药物难治或不耐受的食管癌患者。即无其他治疗药物，预期寿命只有数月的患者。在对65例该类患者进行的单药纳武单抗治疗中，客观缓解率(ORR)的结果显示： 治疗效果非常好，ORR17.2%,总生存期中位数达到10.78月。其中10%的患者疗效显著，可将生存期控制在将近2年。

在以上结果的基础上ATTRACTION-3试验被批准实施。

该试验中，以氟化嘧啶类、铂类化疗药物不耐受，无法手术根治切除的食管癌患者为对象，以随机对照的形式分两组进行二线治疗的研究。

纳武单抗组/193例：纳武单抗;

对照组/195例：多西他赛/紫杉醇。

试验终点：总生存期(OS)/客观缓解率(ORR)/疾病控制率(DCR)/无进展生存期(PFS)该试验中，浜本副教授曾经回顾道：对照组中使用的多西他赛和紫杉醇，均为治疗成绩优秀的药物。尤其是紫杉醇，客观缓解率近40%。对比多西他赛或紫杉醇，纳武单抗很难取胜。

ATTRACTION-3试验结果显示：纳武单抗组的生存期得到了显著延长

对照组：总生存期(OS)中间值8.54月，

纳武单抗组：总生存期(OS)中间值11.17月。

无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)的数据未显示有差异。

此结果引发很大争论。

浜本副教授指出：从缓解时间图表中可以清晰地看到，纳武单抗药物对部分患者非常有效。且疗效持续时间也长。不仅在胃癌治疗，其他癌种治疗中也有此现象发生。与是否出现PD-L1表达无关。

药物安全性方面，3/4级的副作用出现率中，对照组65.5%，纳武单抗组17.2%。纳武单抗组中，副作用的出现频率虽然不高，但是会出现免疫检查点抑制剂的典型副作用--间质性肺炎，可能诱导T细胞发生异常引起不良事件。而此现象在对照组中无显示。浜本副教授指出：纳武单抗可能引发未知副作用，不能大意!虽然，免疫检查点抑制剂有“耐受性好，可长期使用”的优点，但可能引发不良事件。而且会出现肿瘤科以外的症状，需要多学科协作，组建治疗团队逐一诊治，从而提高患者的生存质量。

图表：缓解期间的生存曲线(数据来自试验实施者)