PD-1、PD-L1抗体药物引起的肿瘤超进展现象
肿瘤治疗领域，临床观察到使用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体后部分患者病情急速恶化，即短时间内肿瘤迅速增大，生存期缩短，俗称“肿瘤的超进展”，正式名称为“HPD：Hyperprogressive disease”。临床医生认为这种现象在任何肿瘤中都有发生或可能发生，使用细胞程序死亡受体的免疫检查点抑制剂患者中发生率约10%，而同为ICI类药物的CTLA-4抗体却很少发生HPD。
HPD的机制
那么，HPD的发生机制如何?目前并不十分了解。来自美国的一项研究观察到，超进展可能与MDM2/4基因扩增，EGFR驱动基因突变、DNMT3A基因突变有关。使用PD-1抗体药物后，经过对比发生超进展和未发生超进展的患者数据，多数发生超进展的患者(不是所有)存在上述基因变化。日本的研究认为，HPD患者在使用PD-1抗体药物后肿瘤浸润巨噬细胞免疫亢进，促进了病灶癌细胞的迅速增殖。
日本呼吸内科医学会认为，非小细胞肺癌使用PD-1、PD-L1抗体药物后发生HPD的比例高于其他肿瘤，应引起广泛注意。同时，如何预测NSCLC患者使用ICI后是否发生HPD，给出了暂时性建议。通过末梢血液检查免疫细胞亚群指标可以作为标志物，这些标志物与预测超进展的发生以及低生存率有关。即CD8阳性T细胞中较多存在CCR7阴性和CD45RA阴性的T细胞，以及表现为PD-1阳性且CD8阳性T细胞中TIGIT阳性较多的。
有限的HPD经验
非小细胞肺癌的经验
最著名的是2018年9月6日刊载于《JAMA Oncology》上的一篇回顾性研究。研究者使用肿瘤增大速度(TGK)，肿瘤增大率(TGR)，治疗结束的时间(TTF)来定义HPD。以治疗前和治疗中测量的TGR未基线，经单药治疗后肿瘤比基准值增大50%以上的判定为HPD。该研究囊括了法国多家医疗机构的数据，从2011年8月4日-2017年4月5日，统计了使用多厂商的PD-1抗体、PD-L1抗体药物(O药、K药、A药、T药)治疗晚期非小细胞肺癌患者，单药ICI治疗群406人，单药化疗群59人。经ICI治疗发生HPD的占13.8%，经单药化疗发生HPD的占5.1%。经ICI治疗后发生HPD患者中发生2个病灶以上转移的占62.5%，从ICI治疗开始6周内发生HPD的生存期中位数为3.4个月，单药化疗的生存期中位数为6.2个月。换算ICI治疗后6周内肿瘤迅速增大的死亡风险，增加了118%。
日本的一项研究，调查了2014年4月~2017年11月的263名接受ICI治疗的非小细胞肺癌患者，发生HPD的患者生存期与法国的研究趋势相同，且HPD发生率高达20.9%。该研究结果发表在日本呼吸内科学会的一份参考文件中。
胃癌治疗的经验
来自日本国立癌症研究中央病院消化道内科的报告，项目编号ATTRACTION-2。研究对象为经过2线标准治疗后的晚期胃癌患者，对比Opdivo与伊利替康的治疗效果。O药组34人，伊利替康组66人。同样以TGR指标作为基线，HPD定义为治疗后TGR增大2倍的患者。经治疗后，发生HPD的O药组为29.4%，伊利替康组13.5%;发生HPD患者，O药组无进展生存期(PFS)中位数1.4个月，伊利替康组2.2个月。未发生HPD的有效率对比，肿瘤缩小PR=O药组5.9%，伊利替康组6.1%;肿瘤稳定SD=O药组32.4%，伊利替康组28.8%;肿瘤进展PD=O药组61.8%，伊利替康组65.2%。无进展生存期O药组强于伊利替康组。最后，研究者总结道：发生HPD的预后不良。(我认为该试验在患者选择上存在重大瑕疵，选择的终末期患者，无论是疗效还是肿瘤进展程度，本身都很不乐观，因此该试验的负面结论会拉低全病程的评估。)
HPD案例讨论
关于HPD的临床特征，日本消化道肿瘤治疗论坛进行了一次多名专科医生的案例讨论。讨论有4名临床骨干医生参加：
国立医疗机构九州病院牧山医生(血液、肿瘤内科)
国立癌症研究中央病院加藤医生(消化内科)
爱知县癌症中心中央病院门胁医生(药物疗法部)
圣玛丽安娜医科大学砂川医生(临床肿瘤学)
【患者信息】
43岁男性晚期胃癌患者
X年10月因恶心、呕吐和腹部症状就诊，1个月后诊断为胃癌。肿瘤已经发生腹膜种植。状态PS1。
HER2阴性，行腹腔内IP化疗，用药方案mFOLFOX6+Paclitaxel(紫杉醇)。获得病情控制SD。
X年+1年4个月后病情进展，改用Paclitaxel+Ramucirumab(雷莫卢单抗)方案。
X年+2年5个月时CT复查SD。
X年+2年7个月时肿瘤进展，中等量腹水。随即开始Nivolumab(O药)治疗。
用药1周后出现大量腹水，转为姑息治疗。
【医生讨论】
门胁：出现中等量腹水时，患者PS1，可经口摄取食物，具备日间注射药物条件。治疗选择得当。
牧山：该患者还有其他状况吗?
门胁：只有腹膜播种，无淋巴结转移和远端脏器转移。
牧山：用O药后发生HPD的多为肝转移灶增大，那么是不是说HPD与部位没有什么关系。
门胁：我认为HPD与发生部位没关系。肝转移灶的HPD比较典型，除该病例外，我们也经历过其他腹膜
播种的HPD。
砂川：我们科只经历过肝转移灶的HPD。都与目前现有报告一致。
加藤：我们医院也经历过不少HPD，肿瘤急速恶化而确诊困难，还多有肺转移灶增大的。其他ICI药物
的临床试验也有这种现象，并不能认为HPD病灶增大只发生于肝转移灶。
牧山：有什么方法可以预测HPD吗?
门胁：本案例经2次标准治疗后，肿瘤都有进展(PD)，但限于中等量的腹水，未出现过临床症状的急剧
恶化。但我认为HPD的预测非常困难。虽然有报道HPD与EGFR基因突变、MDM2和MDM4基
因扩增有关，但此类证据只能证明预后不良，无法明确证明HPD。
牧山：该患者的知情同意上是否记载了HPD?
门胁：普通化疗也时常遇到HPD，而且关于HPD没有明确的标准，因此到目前为止我没有告诉患者HPD
的内容。
砂川：我们科的医生有时会告知患者肿瘤可能出现急速增大的情况，但是并没有告知所有患者。
牧山：也就是说在没有充分的医学证据时，对患者采取了选择性告知的方式，我想今后这样的案例还会增
加，拭目以待吧。
HPD要点总结
①HPD的机理机制并不明确，目前的研究发现并不全面。
②不同研究中ICI治疗后HPD的发生比例有较大差异，目前认为平均发生率约为10%。
③HPD的发生与PD-L1的表达率没有关系，即高表达和低表达都可能发生HPD。
④在各种肿瘤中，ICI治疗后和化疗后均可能发生HPD，但ICI治疗后发生几率更大。
⑤对比化疗，经ICI治疗后，发生HPD的生存期缩短，不发生HPD的生存期延长。
⑥免疫细胞亚群的精准分析可能更早预测HPD的发生。