癌症恶病质的治疗-药物治疗取得良好效果
日本国立癌症中心东病院肝胆胰内科主任三永修一博士
_ 癌症恶液质的发病机制
_ 明确恶液质的诊断标准
_ 药物疗法可改善厌食症和体重减轻
癌症恶病质(亦称恶液质)是癌症最常见的并发症之一，在晚期胃肠道癌和肺癌中频发。主要症状是体重减轻，骨骼肌量减轻，食欲不振等，这会导致生活质量下降和预后不良。针对癌症恶液质的标准疗法还没有确立，但随着病状分析能力的提高，治疗方法的开发越来越活跃。日本就医网探访了日本国家癌症中心东病院的肝胆胰主任光永修一先生。
明确癌症恶液质的发病机制
癌症恶病质的定义：“在正常营养支持下无法完全恢复机体状态，陷入晚期功能性障碍，骨骼肌量持续下降的多因素综合征。”
目前，恶液质的原因尚未完全解析，但最近的研究逐渐揭示了恶液质的全貌。恶液质的原因之一是由癌细胞分泌的生物活性物质(细胞因子)引起的。细胞因子在免疫系统中本身起到信息传递的作用，协助免疫细胞抵御外部敌人(细菌、病毒、癌细胞)。但是，癌症患者体内可能会分泌过多的细胞因子。当体内过多分泌IL-1(白介素)、IL-6和TNF-α(肿瘤坏死因子)等炎性细胞因子时，可能引起全身性炎症反应，同时降解蛋白质和脂肪骨骼肌等肌肉由蛋白质组成，被逐步降解后肌肉量逐渐减少，患者日渐消瘦。
癌症恶液质的典型症状表现为：体重减轻，骨骼肌质量减少和食欲不振，并伴有疲劳，疼痛，焦虑和抑郁。恶液质进一步加重后，抗癌药物的疗效降低，副作用增加，不得不中断抗癌治疗(图1)。恶液质及其发展都影响患者的生活质量和预后。任何种类的癌症都有可能并发恶液质，其中胃癌、大肠癌、胰腺癌的发症频率最高。
癌症恶液质的确切机制尚未明确，但正在逐步了解。近期的研究数据发现，恶液质开始于癌症患者的脂质代谢紊乱，然后进入蛋白质被降解的过程，随着今后对恶液质机理的进一步发现，将开发出针对它的治疗方法。恶液质是促使预后恶化的重要因素，通过控制恶液质，我们有可能全面改善癌症患者的临床效果。
明确的诊断标准
那么，如何在日常临床实践中诊断癌症恶液质呢?我们早就对癌症恶液质状态有了认知，但尚无明确的诊断标准。因此，在临床工作中医生们只能根据经验判断患者的病理状态。
2011年曾经达成过国际共识，制定了诊断标准。EPCRC(EuropeanPalliative Care Research Collaborative：欧洲姑息治疗研究合作组织)发布了指南，是目前全球的诊断标准。
该指南将恶液质分为三个阶段：“前恶液质”，“恶液质”和“难治性恶液质”，并提倡以下诊断标准。
1. 在过去的六个月中，体重减轻了5%以上
2. 体重减轻了2%以上且BMI(Body Mass Index)小于
3. 20体重减轻了2%以上且骨骼肌量下降
如果满足这三个条件中的任何一个，并伴有经口摄取营养障碍或全身性炎症的，则可诊断为恶液质(图2)。
通过国际共识已经明确了诊断标准是人类的进步，但在临床诊断上仅凭这个标准还远远不够。
癌症患者受到治疗药物的副作用影响等，多有体重下降的。如果说过去6个月体重减少5%的，大多数患者都可能属于恶液质。实际临床诊断中，除了使用EPCRC标准外，还须参考Evans分类，才能为癌症患者做恶液质诊断。
Evans分类认为，在食欲不振，疲乏，生化指标异常(炎症反应，白蛋白水平，贫血)，骨骼肌量下降，肌力下降的5项中，满足3项，再加上体重减少即可诊断为恶液质。
比如只有体重下降，而没有炎症反应和贫血，则不能诊断为恶液质，需要考虑其他原因。EPCRC标准过于，需要参考Evans分类才能做出准确诊断。
骨骼肌的测量是诊断癌症恶液质诊断的另一个重要方法。目前认为双能X射线吸收法(DEXA)是金标准。DEXA被广泛用于诊断骨质疏松症，但设备并不普及，并且长期跟踪测量不易。因此，一个比较有前途的替代方法是拍摄CT，判断腰椎第3层的骨骼肌量是否减少。
骨骼肌量是诊断恶液质的重要指标，但该设备是瓶颈，在癌症治疗过程中，多数人定期拍摄CT，如果根据影像同时测量骨骼肌量就方便很多了。
图2. EPCRC癌症恶液质分期
图3. WHO发布体征评分ZPS标准
药物疗法可改善厌食症和减轻体重
癌症恶液质的治疗。不幸的是，针对恶液质尚不存在标准的治疗方法。然而，随着解析病理生理学的研究发展，正在推进开发治疗方法的开发。
一种有前途的药物是作用于胃饥饿素受体的“anamorelin”(日本小野制药2019年7月)。Ghrelin(胃饥饿素)是一种内源性激素，从胃中分泌并促进食欲。除了增进食欲外，它还具有抗炎、抑制肌肉蛋白质分解、增加脂肪堆积的作用。Anamorelin的作用类似于ghrelin。
Anamorelin的临床Ⅲ期试验已经完成。174名患有不可切除的非小细胞肺癌患者出现恶病质症状。将他们为安慰剂组和Anamorelin组进行测试。结果，在Anamorelin组中，LBM(骨骼肌指数)和体重增加，并且食欲增加。
一项针对胃肠道癌的开放试验显示大多数接受Anamorelin的患者骨骼肌质量增加，食欲得到改善。
截止目前，从来没有一种药物可以增强癌症恶病质患者的食欲。在这种情况下，Anamorelin显着改善了厌食症和体重减轻。这是非常有影响的结果。
但是尽管骨骼肌质量和体重增加了，步行6分钟等身体功能是否得到改善。骨骼肌质量和体重增加的临床意义仍然是要解决的课题。
营养疗法和运动疗法也被列为癌症恶病质治疗的选择。