哈佛大学科学家发现删除PTPN2基因可增强T细胞的抗癌效果

杀伤性T细胞围绕癌细胞

免疫系统必须在对抗感染或者癌细胞的战斗中之间取得精妙的平衡，同时限制其活性，以避免无意中攻击人体的健康组织和器官。

这种平衡是通过校准免疫应答的调节基因来实现的。如果校准失败，则免疫系统可能无法抵御癌症或引起自身免疫性疾病。

近期由哈佛大学医学院的布拉瓦特尼克研究所的科学家发现，破坏关键的免疫调节剂(一种称为PTPN2的基因)可以增强对抗肿瘤的免疫力，并能够在动物模型中清除癌症。

研究小组的发现发表在9月16日的《自然免疫学》上

具体来说，这项工作表明：从患有癌症的小鼠免疫系统中删除该基因会刺激一种称为T杀伤细胞的抗癌及抗感染的免疫细胞的产生。

在这项实验中，从小鼠免疫系统删除PTPN2基因可消除结肠癌细胞。在另一种方法中，与PD-1检查点阻断相结合的方法成功地消除了四分之一患有这种癌症的小鼠中特别具有侵略性和抗药性的黑色素瘤。

研究人员说，他们的发现可以为针对这种特定免疫调节剂的疗法设计并提供参考，以增强人体的抗肿瘤反应，但是在动物模型和人类临床试验中仍需要对该方法进行进一步测试。

哈佛医学院医学院免疫学系主任ArleneSharpe说：“鉴于PTPN2在控制抗肿瘤免疫信号方面的作用，它是癌症免疫治疗的一个特别诱人的靶标。我们对发现的结果感到鼓舞，小鼠和人类的免疫系统之间有着至关重要的相似性，这使我们希望这种策略最终可以转化为人类，但是还有很多工作要做。”

研究人员补充说，这些最新发现与2000年代中期进行的动物研究的早期结果相呼应，最终导致了开发出称为检查点封锁抑制剂的一类免疫疗法。这些疗法现在在临床上定期用于治疗各种癌症，包括黑色素瘤，非小细胞肺癌和结直肠癌。Sharpe教授与其合作者，哈佛医学院附属丹娜法伯癌症研究所的医学教授GordonFreeman及其人一起进行了一些关键性工作，这些工作为检查点阻断疗法奠定了基础。

该项研究的第一作者，夏普实验室免疫学研究员马丁·拉弗勒尔(MartinLaFleur)说：“我们希望新发现可以被用于开发基于细胞的癌症疗法和增强当前检查点阻断疗法的PTPN2小分子抑制剂。”

研究人员将注意力集中在PTPN2基因上，因为先前的研究表明，从小鼠的免疫系统中消除该基因会引发病毒感染动物的强大免疫反应。较早的研究表明，删除PTPN2基因有力地促进了T杀伤细胞的产生，T杀伤细胞是人体适应性免疫系统的一部分，对抵御病毒和细菌入侵者以及进行肿瘤监视至关重要。较早的研究确定了PTPN2在病毒诱导的T细胞功能障碍中的作用。更重要的是，研究指出PTPN2缺失是帮助免疫细胞克服癌症引起的功能障碍(一种称为T细胞衰竭)的可能方法。

在当前研究中，第一轮实验表明PTPN2通过降低祖T细胞变为杀伤性T细胞(也称为细胞毒性T细胞)的频率来削弱免疫力。在这些实验中，在病毒感染的情况下，删除PTPN2可诱导产生更强大的T杀伤细胞。进一步的分析表明，PTPN2通过干扰T杀伤细胞感知被称为干扰素α的免疫信号化学物质发送的求救信号的能力，从而减弱了病毒存在下的免疫反应，这种信号通常是由病毒和癌细胞触发的。该遇险信号有三件事：

第一，它警告邻近的细胞正在蔓延。

第二，它激活抗原呈递细胞，之所以这么称呼，是因为它们的功能是捕获入侵的癌细胞碎片，并将其呈递给T杀伤细胞进行破坏。

第三，它有助于促进祖T细胞向T杀伤细胞的分化。实验还揭示了PTPN2通过改变由于遇险信号而激活的下游信号分子来抑制T细胞对干扰素的反应。

作为其免疫功能的一部分，干扰素α还促进祖T细胞向T杀伤细胞的转化，因此研究人员想知道从免疫细胞中删除PTPN2是否也可以增强对干扰素的反应，从而刺激T杀伤细胞的成熟。实际上，实验表明删除PTPN2会刺激更多的祖T细胞成为T杀伤细胞。但是消除PTPN2的作用远不止于此，它不仅提高了T细胞的成熟率，而且提高了其适应性和抗癌能力。具体来说，这些细胞产生大量的颗粒酶B，一种释放到靶细胞中的蛋白，迫使它们自我破坏。“缺乏PTPN2的小鼠T细胞在杀死肿瘤方面表现得更好。”LaFleur说。

在一组患有结肠癌的小鼠中删除PTPN2，可使所有动物无肿瘤，这种方法与PD-1检查点阻断疗法相结合，在一组患有侵略性的黑色素瘤的动物中也显示出了希望。确实，PTPN2缺失与PD-1检查点封锁治疗相结合可在四分之一患有这种黑色素瘤的动物中清除肿瘤细胞，并减慢了肿瘤的生长，相比之下，仅接受PD-1检查点治疗的小鼠未完全清除肿瘤细胞。

研究结果表明：这些发现共同确定了癌症治疗的有希望的新靶标。

基于PTPN2的疗法的设计可以通过两种方式进行。第一种方法涉及从患者中分离免疫细胞并通过删除PTPN2，然后将其重新输入体内来优化其抗肿瘤能力。第二种方法可能是开发选择性阻断PTPN2活性的化合物。科学家们说，后一种策略可以单独使用，也可以与检查站阻断疗法结合使用。

LaFleur说：“鉴定并优先处理可同时提高免疫系统对肿瘤反应能力，并使肿瘤更容易受到免疫攻击的治疗靶标，可以得到更有效的治疗。”