新型CAR-T细胞疗法成功攻击胶质瘤，80%的小鼠肿瘤消失

胶质母细胞瘤是最常见的大脑恶性肿瘤，这种脑瘤侵略性极强，会迅速恶化，确诊后留给患者的时间平均只有15个月左右，5年生存率低于10%，而常规的手术、放疗和化疗，目前对胶质母细胞瘤的治疗效果十分有限。

免疫疗法以及细胞疗法技术问世，让科学家们有了更有力的抗击恶性肿瘤的武器。例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞，这是一种经过基因工程改造的免疫细胞，表面带有特制的抗体，能够识别癌细胞。已获FDA批准的两款CAR-T细胞疗法(诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta)，就是针对癌细胞表面抗原CD19进行结合，用于治疗血液肿瘤。

胶质母细胞瘤的细胞表面，也有特殊的受体分子可以作为识别抗原。例如突变形式的表皮生长因子受体EGFRvIII，这些“致癌受体”介导了异常的生长因子信号通路，驱动癌细胞不受控制地疯长。从理论上说，可以让CAR-T细胞去识别EGFRvIII，对胶质母细胞瘤发起攻击。

来自美国麻省总医院和哈佛医学院的研究人员构建出的一种新方法可能让免疫疗法再次变得对脑瘤有效，而且这也有助于利用它治疗其他类型的实体瘤。相关研究结果于2019年7月22日在线发表在NatureBiotechnology期刊上，论文标题为“CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity”。

(图片来自CC0Public Domain)

这种称为嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)的免疫疗法涉及收集患者体内具有免疫攻击性的T细胞，并对它们进行基因修饰，使得它们能够识别肿瘤表面上的特定靶标(抗原)，然后将它们灌注回相同患者体内。

目前已经有两种CAR-T细胞产品已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，这两种癌症分别代表着是淋巴系统癌症和血液癌症。

麻省总医院细胞免疫治疗主任、哈佛医学院医学助理教授MarcelaV.Maus博士解释道，常规抗癌药很难治疗诸如胶质母细胞瘤之类的实体瘤，这是因为大多数药物分子都太大而无法穿过血脑屏障，而且免疫疗法在这方面也存在问题。

Maus说道，“我们之前制造出治疗胶质母细胞瘤的CAR-T细胞，胶质母细胞瘤面临的挑战之一就是并非所有的肿瘤细胞都能表达T细胞能够靶向的靶标。”

它们的靶标是表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)，这是一种突变的致癌蛋白，存在于许多但并非所有胶质母细胞瘤的表面。

为了提高CAR-T细胞的疗效，研究人员决定靶向第二种抗原--天然存在的EGFR。但是鉴于EGFR存在于体内许多细胞中，因此靶向这种蛋白的药物可引起严重的副作用。为了克服这种毒性问题，他们构建出一种可被递送到大脑底部的脑脊液中的CAR-T细胞。当进入大脑中时，这种CAR-T细胞随后分泌第二种类型的免疫治疗分子，称为双特异性T细胞衔接蛋白(bi-specificT-cell engager,BiTE)。BiTE是将细胞杀伤性的T细胞引导至特定靶标的抗体，这有点类似于所谓的“智能炸弹”上的自动引导装置。

研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型中检验了这种新CAR-T细胞的治疗潜力。

他们在免疫缺陷型小鼠的脑中植入了人脑胶质瘤细胞，然后把分泌BiTE的CAR-T细胞注入小鼠体内，同时靶向表达EGFRvIII和EGFR的肿瘤细胞。经过3周时间，80%的小鼠体内已经看不到肿瘤。

BiTE比抗体类药物小，如果进行静脉注射的话，BiTE仍然太大而无法穿过血脑屏障，因此研究团队构建出的分泌BiTE的CAR-T构建体能够通过靶向第二种抗原产生局部肿瘤效应，这是一种克服这种肿瘤异质性并且能够一次性靶向两种物质的方法。但是，鉴于它是在血脑屏障的另一侧少量产生的，它不会对其他器官造成毒性。而且当在人胶质母细胞瘤模型中进行测试时，他们发现这些经过基因改进的分泌BiTE的CAR-T细胞消除了大约80%的肿瘤。

参考资料：

1.BryanD. Choi et al. CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity. Nature Biotechnology, 2019,doi:10.1038/s41587-019-0192-1.

2.Immune therapy takes a'BiTE' out of braincancer

https://medicalxpress.com/news/2019-07-immune-therapy-brain-cancer.html