癌症科普 | 癌症治疗的靶向药物

癌症的主要治疗手段包括手术、发射线疗法、药物疗法和免疫疗法4大类别。这些治疗方法可以单独施术，也可以组合运用。

药物疗法中的明星是上世纪90年代开始发展起来的分子靶向药物。它整体提高临床治愈率，增加能继续工作和做家务的病人。

与普通的化疗药物相比，靶向药物曾经是副作用更小的“梦幻神药”。但是，今天我们发现靶向药物的副作用与化疗药物的副作用方式不同。

了解靶向药物治疗效果的同时，患者对副作用的认知也十分重要。应尽早开始应对它们的副作用。掌握准确的信息，将更有勇气面对病魔的挑战。

在日本专业医师的协助下，日本就医网撰写本文，请患者掌握常识，活用于日常的治疗。我们认为，患方掌握基础的知识，也更容易在医患之间架设信赖的桥梁。

什么是癌症分子靶向药物

它是抑制、阻断特定的使癌细胞增殖的相关分子(蛋白质、基因)的药物。治疗癌症可以单独使用靶向药物，也可以与化疗药物、免疫药物结合。

癌细胞具有持续增殖的性质。医学和遗传工程学的进步使人们发现了各种各样的分子(蛋白质、基因)与癌的增殖有关。分子靶向药物狙击这些特定的分子，妨碍或破坏癌细胞的增殖。相对化疗药物不仅破坏癌细胞也破坏正常细胞，靶向药物的破坏癌细胞的聚焦能力更强(图表1)。人们开发的首款靶向药物是曲妥珠单抗，于1998年在美国首先得到认可，用于HER2蛋白阳性的乳腺癌转移复发病人。这款药物在开发过程中多次中断，后来在患者援助社会团体的支持下诞生。后来发现，HER2阳性的乳腺癌病人在术后用该药和化疗一样，可以有效控制复发。继而在2001年美国又承认了用于治疗慢性骨髓行白血病(CML)的靶向药物伊马替尼。更多的CML的病人可以正常工作、家务、育儿了。

2002年日本在世界上首次人可了肺癌靶向药物吉非替尼(易瑞沙)。开始使用吉非替尼后，人们发现它容易引起肺炎，甚至导致死亡。但吉非替尼仍是治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌转移、复发的有效药物。后来，阿法替尼和厄洛替尼也相继用于EGFR突变阳性的癌症病人。每当人们探知到与肿瘤增殖的蛋白质、基因时都示图开发相应的靶向药物，现在这类药物越来越多地得到临床运用。起初，人们认为靶向药物只作用于癌细胞，比化疗药物的副作用小很多，像神药一样期待它们。但是，并非如此，靶向药物的副作用与化疗药物的副作用类型不同，容易引起药物性肺炎，皮肤损伤。只是权衡效果与副作用后，仍然值得使用靶向药物。

(图表1)

靶向药物都有哪些种类

按照靶点的分子可分为EGFR抑制剂、ALK抑制剂、HER2抑制剂、血管新生抑制剂、mTOR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、膜状分化抗原靶向药物等。

在癌症治疗中，经常运用以癌细胞的产生增殖相关分子为靶点的分子靶向药物(图表3)。如图表2②所示，多数靶向药物通过结合促使癌细胞生长的营养或活性因子，以达到抑制癌细胞增殖的目的。

比如，EGRF抑制剂中，阿法替尼和吉非替尼以EGRF基因突变为靶点。EGFR是表皮生长因子受体，与EGF(表皮生长因子)结合后，会传达促进癌细胞增殖的信息。当EGFR抑制剂与EGFR受体结合后，促进癌细胞增殖的信息传递途径就被阻断了，从而达到抑制肿瘤增殖的效果。

ALK抑制剂的克唑替尼可以抑制ALK融合基因的活性，促使癌细胞死亡。HER2抑制剂如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，与细胞膜上的HER2受体结合来阻断肿瘤增殖因子与HER2结合。

贝伐单抗等抗血管新生抑制剂以抑制向肿瘤提供氧和营养供给的血管网生成途径，阻断癌细胞所需养料的供给。依维莫司、西罗莫司这类mTOR抑制剂通过抑制促使癌细胞信号增殖的传达路径来阻止肿瘤增殖。利妥昔单抗，莫加木珠单抗等。膜状分化抗原靶向药物(以细胞膜表面抗原为靶点)，与癌细胞表面特定抗原结合后激活NK细胞，由NK细胞攻击癌细胞。替伊莫单抗搭载放射性同位素攻击癌细胞，吉妥珠单抗搭载化疗药物攻击细胞。

分子靶向药物的使用方法有口服和点滴两种。为了使患者获益最大，靶向药物单独使用或与其他药物联合使用。点滴注射的基本不用住院治疗。

(图表2)

是否可以预测靶向药物的疗效

多数靶向药物需要经过手术或活检的癌细胞检测来判断是否可以使用。可事前预测是靶向药物的一个特点。

很多靶向药物可以在使用前用生物标记物来预测治疗效果。用肿瘤组织进行基因检测，发现基因突变或特定的蛋白来寻找相应的靶向药物。白血病和理性淋巴瘤等血癌可以通过血液、淋巴结或皮肤活检，也有一部分生物标记物可以预测治疗效果。

EGFR抑制剂中的阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼是酪氨酸激酶抑制剂，只对EGFR突变的癌症有效。西妥昔单抗、帕尼单抗等对有EGFR突变但是没有KRAS(KRAS野生型)突变的癌症有效。而ALK抑制剂在使用前需要检测ALK融合。

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等HER2抑制剂只对HER2强阳性有效。免疫组织化学检测和基因增幅检测都可以测量HER2的表达量。

非小细胞肺癌至少需要检测有无EGFR突变和ALK融合，结直肠癌检查KRAS突变，乳腺癌和胃癌检查HER2的阳性率后才能制定治疗方案。患者的癌症是否有相应的药物治疗，请咨询临床医生，请选择当下疗效最好的方法。

膜状分化抗原的靶向药物，利妥昔单抗，替伊莫单抗对应CD20抗原，吉妥珠单抗对应CD33抗原，莫加木珠单抗对应CCR4蛋白的阳性表达的血液肿瘤有效。

经过检查判断靶向药物对患者值得期待，同时根据肿瘤的进展程度来选择用药。检测不到可用靶向药物的患者可能感到失落，但是没有关系，还有其他治疗方法。

另一方面，在使用阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗等抗血管新生抑制剂，依维莫司、西罗莫司等mTOR抑制剂前，是没有生物标志物预测其效果的。期待它们疗效的同时，可能会付出强烈副作用的代价，现在连出现什么副作用都无法预测。

靶向药物的耐药

长期持续使用靶向药物后，逐渐失去药效，肿瘤病灶增大，整体病状恶化的状态，称为“耐药”。其原因是药物结合的靶点分子发生了变化，靶点分子避开了药物抑制的活性通路，找到了其他通路促进肿瘤增殖因子的活性。但是，肺癌的EGFR抑制剂，乳腺癌和胃癌的HER2抑制剂，不仅仅有一种靶向药物，其中一种药物耐药后，其他同类药物仍可能发挥作用。靶向药物耐药问题是该领域的重大课题，科研工作者正在努力研究开发。

如何使用靶向药物

肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、肝癌、血癌都有相应的靶向药物，治疗效果也在逐步提升。也有用于术后预防复发的。

在日本，癌症治疗学会以及各肿瘤分科学会制定的治疗指南对靶向药物的使用做了标准化规定，本文仅对常用靶向药物做说明。

● 肺癌

肿瘤原发灶对侧肺的淋巴结、其他脏器转移的晚期非鳞非小细胞癌患者，一线用药选择标准：①阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥西替尼等EGFR抑制剂，单药疗法按顺序使用;②同时使用铂类药物(顺铂、卡铂等)+第三代化疗药物(培美曲塞、紫杉醇)铂类方案，并组合抗肿瘤血管新生的贝伐单抗。

晚期ALK基因融合的非小细胞肺癌使用克唑替尼，或铂类方案组合贝伐单抗，都有效。

● 乳腺癌

腋下淋巴结转移或高复发风险的HER2阳性乳腺癌，术后使用HER2抑制剂曲妥珠单抗+化疗药物(蒽环类或紫杉类2选1)为期1年，可以降低一半的复发率。对于转移复发的HER2阳性乳腺癌，使用HER2抑制剂+化疗药物组合，以及同时使用多重类HER2抑制剂的疗效也比较好。HER2抑制剂包括：曲妥珠单抗(T-DM1)、帕妥珠单抗、拉帕替尼等。

而HER2阴性的乳腺癌常用曲妥珠单抗+卡培他滨的组合。

● 胃癌和GIST(消化道间质肿瘤)

HER2阳性的转移、复发胃癌用曲妥珠单抗+卡培他滨的组合。

GIST是生长在胃、小肠、大肠的器官壁上的肿瘤。不可手术的KIT阳性GIST，使用BCR-ABL抑制剂伊马替尼治疗。可以手术但是术后复发风险大的GIST，在术后也使用伊马替尼预防复发。

● 肾细胞癌

不可手术的晚期肾癌或复发肾癌，使用抗血管新生的靶向药物阿西替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼，以及Mtor抑制剂依维莫司、西罗莫司。使用一般化疗药物对肾癌疗效甚微，随着靶向药物的开发，提高了整个肾细胞癌治疗的效果。

● 肝细胞癌

对于不能手术、射频消融、动脉栓塞化疗的晚期以及复发肝癌，使用索拉菲尼、乐伐替尼药物治疗。

● 胰腺癌

对于不能手术的晚期或复发胰腺癌，可使用EGFR抑制剂的呃洛替尼+吉西他滨治疗是一个选择。神经内分泌胰腺癌不能手术的，使用舒尼替尼或伊维莫斯靶向药物治疗。

● 结直肠癌

不可手术的晚期或复发大肠癌一线治疗方案为贝伐单抗+FOLFOX化疗方案组合。没有KRAS基因突变的，经贝伐单抗为主的治疗无效后，可选择EGFR抑制剂西妥昔单抗、帕尼单抗。再无效的，使用抗新生血管抑制剂瑞格菲尼。

●血癌

慢性骨髓行白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病使用BCR-ABL抑制剂伊马替尼可能达到临床治愈的目的。伊马替尼无效后，换用达沙替尼、尼罗替尼治疗。

B细胞型非霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤使用利妥昔单抗、替伊莫单抗。成人T细胞白血病淋巴瘤发生转移复发的，CCR4阳性患者可以使用莫加木珠单抗。

复发、难治性多发性骨髓瘤使用硼替佐米。肿瘤引起骨质破坏造成病变的，使用治疗骨质疏松的药物狄诺塞麦。

图表3 主要的靶向药物

靶向药物的副作用

不同的药物有不同的副作用。使用靶向药物容易出现的副作用有皮肤障碍、腹泻、高血压等，最需要注意的是药物性肺炎。

出现副的种类、症状强弱、出现时间都有个体差异。

● EGFR抑制剂

阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR抑制剂最容易出现的副作用是皮肤障碍你、腹泻、消化道出血、药物性肺炎(间质性肺炎、肺炎)。EGFR抑制剂造成7~9成患者出现皮肤障碍。用药后1~2周在脸、胸、背部等上半身出现湿疹(像粉刺一样的痤疮性皮炎)，多数伴有瘙痒。脸部出现红色的粉刺样湿疹，患者不愿出门。3周以后皮肤开始干燥，6周以后出现甲周炎。药物性肺炎多数出现在用药后4周以内，严重的可以夺命。

● ALK抑制剂

使用克唑替尼后多数人出现恶心、呕吐、腹泻、便秘等消化道症状。约6成的患者视力障碍，出现雾状视觉、重影等。

● HER2抑制剂

曲妥珠单抗等HER2抑制剂最需要注意心脏功能受损。虽然案例不多，但是可以导致心脏衰竭。有心绞痛、心肌梗塞的患者务必将既往史告知肿瘤医生。使用HER2抑制剂出现过点滴注射完药物至24小时内容易发烧，血压骤降，呼吸困难(过敏反应、输液反应)。利妥昔单抗、Gemtuzumab ozogamicin、莫加木珠单抗等膜状分化抗原靶向药物也容易出现输液反应。一般初次用药容易发生输液反应，需要住院输液。

● 血管新生抑制剂

贝伐单抗、索拉菲尼、瑞格非尼等血管新生抑制剂容易造成口腔、鼻腔粘膜受损出血、高血压、蛋白尿等。索拉菲尼、舒尼替尼、瑞格非尼等以VEGFR为靶点的多激酶抑制剂副作用，造成与EGFR抑制剂不同的皮肤障碍，约8~9成的患者用药后出现手足综合征。

出现手足综合征后，平常受力部位发生手指、脚底角质硬化、龟裂、浮肿、疼痛症状。虽然不危及生命，但是抓物苦难，不能走路，对日常生活造成影响。常见的脚病：鸡眼、老茧、冻疮、脚气是造成手足综合征的原因，在用药前应治疗这些疾病。

● mTOR抑制剂

依维莫司、西罗莫司等mTOR抑制剂的副总用，最容易出现口腔炎症。也可能引起发疹、贫血、恶心、高脂血症、食欲不振、药物性肺炎。

● BCR-ABL抑制剂

伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼等BCR-ABL抑制剂在用药后1周左右约有1~4成的患者出现发疹。眼睛周围肿胀、恶心、腹泻、偶有肝肾损伤。柚子、健康食品、解热镇痛剂中的对乙酰氨基酚与药物互相反隐，用药期间应避开这些食品、药物。

● 膜状分化抗原靶点药物及其他

利妥昔单抗除了易引发输液反应，也引起频度不高的白细胞、中性粒细胞下降，易感染等骨髓抑制，心功能损伤、药物性肺炎、脑血管损伤、肾功能衰竭。

狄诺塞麦引起低钙血症的频度约6%，颌骨坏死约2%。发生低钙血症后患者容易感到麻木、出现痉挛、迷失方向。

靶向药物副作用的处理方法

事先进行适当的调整，有可能避免重大副作用。当出现预估到的副作用时，按医嘱处理，患者需要掌握重大副作用个的症状，届时即使就医。

靶向药物的副作用，有的可以自己处理，有的必须去医院处理。患者在使用靶向药物前必须掌握副作用的预防方法和处理方法，清除地知道什么时候该去医院处理。出现重大副作用的有的可以用药处理，但有时需停用靶向药物。因为当心副作用，在没有医嘱情况下自行减少药量或者停止服药是不科学的。

●皮肤障碍

为了防止皮肤损伤的重症化，应尽量避免皮肤干燥和受刺激。使用靶向药前最好去皮肤科就诊，将皮肤状态调整好。当出现炎症、疼痛、巨痒时需要去皮肤科就医。使用易引起皮肤障碍的靶向药物前，应事先处方保湿药物和外用激素药物。

使用易皮肤障碍的靶向药物时多注意

◆仔细清洗身体，保持面部和身体清洁。

◆洗脸、洗澡好立刻涂抹保湿药物。

◆使用柔软的棉质毛巾。

◆洗澡水在40℃以下。

◆控制酒精、咖啡、辛辣食品。

◆着帽子，长袖衣服，避开阳光直射。

◆穿着宽松服装，减少衣物对皮肤刺激。

● 口腔炎症

治疗前齿科检查，如有虫牙、牙周炎需要治疗，可以减少口腔炎症恶化的靶向药物副作用。较高频度地仔细刷牙，并注意口腔保湿。控制辛辣、坚硬、热的食物，减少对口腔的刺激。

● 恶心、呕吐

使用易恶心、呕吐的靶向药物时，根据其风险和症状，可以用“帕洛诺司琼、格拉司琼” 等5-HT3受体拮抗剂，使用“地塞米松、阿瑞吡坦”等止吐药物控制。即使用药也无法长期控制恶心的，应就医寻求医生帮助。呕吐后记得漱口，口腔清洁时患者感受也比较好。少食用乳制品和高脂肪食品，不舒服时采取少食多餐的策略。

● 腹泻

EGFR抑制剂和血管新生抑制剂常见的副作用是腹泻。控制食用牛奶、乳制品、酒精、新来食品，补充电解质饮料和矿泉水，以防止脱水。

尽早服用洛哌丁胺肠动力抑制剂，可以控制缓解靶向药物的腹泻症状。一般认为食物中毒或感染性肠胃炎引起的腹泻最好不要服用止泻药物，但是靶向药物引起的腹泻是推荐服用止泻药物的。另外，患者需要记录腹泻次数、便的形状，就医时想医生描述。

● 食欲不振

首先不要过分担心身体状况不好时饭量自然下降这种事，在能进食的情况下尽量选择容易吞咽，自己喜欢吃的食品。

● 视觉模糊、异常

需要通报主治医生，有必要时眼科就诊。

● 高血压、高脂血症

高血压和高血脂基本都能得到控制。减少高盐、高脂肪食品。

● 药物性肺炎

药物性肺炎时患者干咳、动作后看到气喘。发生药物性肺炎时必须立刻停止靶向药物治疗，并开始口服类固醇药物。虽然康复与患者的个体差异有关，但是越早发现药物性肺炎，早干预的预后越好。

发生皮肤障碍时，可否用剃须液和基础化妆品?

使用靶向药物造成皮肤障碍时，是否可以化妆的问题，目前没有科学证据支持的结论。实际上是根据个人情况决定的，可以咨询肿瘤医生或者皮肤科医生。

事实上，使用出现皮肤障碍前曾经使用且无过敏等的化妆品是可以继续使用的。而出现新的症状时，需立刻停止使用该化妆品，换用大中型的安全性高的化妆品。症状严重时请到皮肤科就诊。初次使用某化妆品时，请现在前壁内侧涂抹，观察是否有不适反应。需要注意，植物来源的化妆品并不一定安全性高。使用靶向药物预防皮肤障碍，保湿非常重要。洗脸后有必要涂抹化妆水、保湿液、乳液等。治疗中抵抗力低，美甲可能引起感染，请尽量避免。

男性尽量避免使用剃须刀，改用电动刮胡刀。男性洗面奶中含刺激成分比较多，需要注意。使用靶向药物期间出现类似粉刺的皮肤症状时，它不是粉刺，使用控制粉刺的洗面奶是无效的。

发生皮肤障碍的处理方法和预防性皮肤护理

容易引起皮肤障碍的靶向药物有2类，他们的处理方法完全不同。①EGFR抑制剂(阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥西替尼、帕尼单抗、拉帕替尼);②血管新生抑制剂(索拉菲尼、乐伐替尼、舒尼替尼、瑞格非尼)。

①的患者出现皮肤障碍后药物治疗基本有效，出现粉刺样皮疹等不必换乱，即使出现更严重过的情况，导入皮肤治疗后，可以继续使用靶向药物治疗肿瘤(图表4)。

图表4 甲周炎治疗方法

使用②的靶向药物，亚洲人最容易出现手足综合征。对这个症状药物治疗基本无效，类固醇药物治疗也不起作用。当手脚发红，开始肿胀并疼痛时，考虑减少靶向药物或停药。停药7天左右手足综合征的疼痛会缓解，之后调整用药剂量。出现皮肤症状后续不要擅自用药，请咨询医生。请不要担心药物减量影像疗效，根据患者个体情况尽早停药，减量，可能会是靶向药物的药效更长久。

使用容易引起皮肤障碍的靶向药物，务必要做好皮肤清洁工作，洗脸、洗澡好尽快涂抹保湿液。针对①的患者使用肝素保湿比较有效，针对②的患者使用尿素类保湿更有效。使用易引起手足综合征靶向药物的患者，也要避免穿着高跟鞋以及狭窄的鞋子，尽量减少步行。