免疫治疗新研究：抑制肿瘤细胞的外泌体

来自旧金山加州大学Robert Blelloch的团队发现了一个颠覆当前癌症免疫治疗理论的研究结论，并发表在2019年4月4日Cell上。

Robert Blelloch认为免疫细胞在淋巴系统已经受到来自肿瘤细胞外泌体的免疫抑制。淋巴系统是免疫细胞激活的场所，肿瘤细胞分泌的外泌体可进入淋巴系统或从血液循环进入淋巴结。如果肿瘤细胞分泌的外泌体带有免疫抑制蛋白PD-L1，就可以使免疫细胞失活，并进一步阻止免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞。

对于该研究，作者提出了4个观点：

1、 阻断肿瘤细胞分泌带有PD-L1的外泌体能通过提高抗肿瘤免疫反应而延长生存期;

2、 外泌体PD-L1能够抑制引流淋巴结中T细胞的活性;

3、 外泌体缺陷肿瘤细胞能够引起系统性抗肿瘤免疫和记忆;

4、 外泌体的PD-L1对PD-L1抑制剂具有抵抗作用。

为了证明外泌体PD-L1导致免疫逃逸，研究人员构建了一个对免疫检查点抑制剂抵抗的鼠胰腺癌模型。他们分别将抵抗性肿瘤细胞和CRISPR基因编辑(敲除两个外泌体相关基因)的肿瘤细胞注射小鼠体内，发现尽管基因编辑和未编辑的肿瘤细胞均表达PD-L1，但阻断PD-L1后只有不能分泌外泌体的肿瘤细胞可被免疫系统识别和杀伤。

在一个补充实验中，将上述CRISPR编辑的肿瘤细胞接种健康小鼠后，立刻注入带有PD-L1的外泌体。尽管CRISPR编辑的肿瘤细胞不能分泌外泌体，注入的外泌体能够中和免疫反应，导致外泌体缺陷的肿瘤细胞能够形成肿瘤。

为了弄明白外泌体PD-L1如何干扰免疫系统，研究员检查了接种CRISPR编辑和未编辑肿瘤细胞小鼠的淋巴结，接种经过编辑的肿瘤细胞的小鼠淋巴结中免疫细胞数量和活性均更高。

在另一个单独的结肠癌小鼠模型中，研究人员鉴定出两种不同的PD-L1：一种在肿瘤细胞表面且对PD-L1抑制剂敏感，另一种存在外泌体中且对PD-L1抵抗。当采用能够阻断外泌体形成和PD-L1抑制剂的联合疗法时，小鼠的生存期相对单独的疗法更长。

这些结果表明即使暂时性的抑制外泌体PD-L1的释放，也能导致长期的、全身的肿瘤生长抑制。这也可能成为一种新的免疫治疗方法，即通过对患者肿瘤细胞的编辑和回输来激活患者的免疫系统，进而消灭免疫抵抗的癌细胞。或许，在不远的将来，抑制外泌体PD-L1的释放或接种“肿瘤细胞疫苗”，将为一些现有治疗手段无效的患者带来希望。