重磅！找到抵抗T细胞衰竭的新策略

一种称为CAR-T细胞疗法的新疗法正在为越来越多的患者所了解，通过将患者自身的T细胞从体内取出，经过基因改造后更好地识别癌细胞。这些经过基因改造的T细胞随后被灌注回患者体内，发起免疫反应以摧毁癌症。CAR-T细胞疗法挽救了血癌患者的生命，但是存在一个缺点：由于一种称为T细胞衰竭(T cell exhaustion)的现象，进入实体瘤的T细胞可能停止发挥作用。

在一项新的研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究人员找到了一种抵抗T细胞衰竭并让CAR-T细胞疗法更有效的方法。他们发现一个称为Nr4a转录因子的蛋白家族在调节与T细胞衰竭相关的基因方面起着突出作用。通过使用小鼠模型，他们证实利用缺乏Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗小鼠可让肿瘤缩小和提高生存率。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0985-x

Rao实验室之前的研究已发现另一个称为NFAT的转录因子家族启动了进入肿瘤内的T细胞中的Nr4a蛋白。2017年，Rao实验室与拉霍亚免疫学研究所研究员Patrick Hogan博士共同领导了一项研究，该研究测量了黑色素瘤小鼠模型中T细胞的“衰竭标志物(exhaustion marker)”。他们的分析已表明NFAT和Nr4a蛋白促进抵抗癌症的T细胞进入衰竭状态(PNAS, 28 March 2017, doi:10.1073/pnas.1620498114)。

论文第一作者、Rao实验室研究生Joyce Chen说，这项新的研究揭示了T细胞如何发挥功能，并提出了在未来的CAR-T细胞疗法中解决T细胞衰竭的可能性。Chen说，“尽管从我们的实验到临床治疗存在着有很多步骤，但是我们发现的每一点新信息都会增加我们的知识库，并可能有助于改进癌症免疫疗法。”

这项新的研究对Rao实验室之前的研究---揭示了Nr4a转录因子的水平在遭受慢性病毒感染的T细胞中增加了---进行了扩展。就像长期接触癌症抗原的T细胞一样，这些T细胞会遭受病毒抗原的长期攻击。在一段时间之后，这种刺激导致T细胞衰竭，它们停止发挥功能。

这些研究人员在类似于给患者进行CAR-T细胞灌注的条件下开展测试。他们通过遗传方法对源自患者的T细胞进行基因改造，使得它们成为具有攻击肿瘤能力的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞随后被输注到接受肿瘤移植的小鼠体内。 实验组小鼠还接受了基因修饰，从而使得它们的CAR-T细胞缺失了Nr4a家族成员，然而，对照组小鼠保留了这些Nr4a家族成员。

这些实验证实Nr4a转录因子确实在调节T细胞衰竭中发挥作用。接受Nr4a缺失的CAR-T细胞输注的大多数小鼠存活下来，而且它们的肿瘤在90天的实验过程中发生消退并保持较小的体积。相反，几乎所有接受具有天然存在的Nr4a转录因子的正常CAR-T细胞输注的小鼠在第35天死亡死于它们的肿瘤。

Chen说，“令人鼓舞的是，我们鉴定出并证实了这些转录因子在T细胞衰竭中发挥着重要作用。”

Chen说，从这项研究的结果到能够将这些结果转化为人体治疗存在着许多步骤，这是因为在不知道安全后果的情况下，不可能轻易地在人细胞中编辑多个基因;然而，了解NFAT和Nr4a转录因子的作用解决了免疫学中的一个谜团，从而为癌症研究人员提供了一种新的靶标来设计更好的疗法。

未来的研究将调查其他转录因子在T细胞衰竭中的作用，特别是那些直接受NFAT和Nr4a影响的转录因子。