欧洲肿瘤年会：免疫检查点抑制剂改变结直肠癌的治疗
2018年10月在德国慕尼黑召开的欧洲临床肿瘤年会(ESMO2018)上出现了很多关于MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌报告，打开了ICI在结直肠癌领域应用的大门。另外，TRIBE2试验结果进一步报告了FOLFOXIRI方案的可能性。日本就医网将上述主要内容汇总如下。
在ESMO2018大会上，扩大免疫检查点抑制剂应用于晚期结直肠癌的治疗范围成为焦点。
1)二期临床试验CheckMate 142评估了针对晚期结直肠癌使用抗PD-1抗体联合低剂量抗CTLA-4抗体的治疗。报告指出，上述方法作为一线方案得到了良好的数据。众所周知，抗PD-1抗体对MSI-H或者dMMR的晚期结直肠癌可以发挥效果，但是仅被部分国家承认用于二线治疗。现在人们正在翘首以盼Pembrolizumab的三期临床试验结果。
2)大会讨论了免疫检查点抑制剂用于早期结直肠癌术前治疗的方法。针对dMMR患者及MMR无缺陷DNA错配修复良好(proficient mismatch repair：pMMR)的患者，NICHE试验评估了Ipilimumab+Nivolmab的治疗效果，明确了dMMR患者治疗效果显著，pMMR患者无效。
3)意大利的GONO(GruppoOncologico del Nord Ovest)TRIBE2试验通过了针对晚期结直肠癌患者，FOLFOXIRI+贝伐单抗的引入疗法，表示可能有效果。
Nivolmab+低剂量Ipilimumab疗法有望作为一线治疗方案
CheckMate 142试验通过了针对MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者主要使用Nivolmab的有效性和安全性，现在这在进行二期非随机试验。Nivolmab=3mg/kg2周1次;Ipilimumab=1mg/kg6周1次。主要评估了 盲法独立中心有效率评价BICR、病情控制率DCR、有效期间DOR、无进展生存期间PFS、全生存期间OS、安全性。
受试者45人，年龄中央值66岁，男性23人(51%)、IV期患者17人(38%)。基准线肿瘤PD-L1发现为1%以上的12人(27%)、BRAF基因突变的17人(38%)、KRAS基因突变的10人(22%)，林奇综合征8人(18%)。
追踪期间中央值13.8个月(范围：9-19)，27人(60%)持续治疗。投药中止的患者中，因进展中止的7人(16%)。
有效率60%，CR率7%
主要评估项目的有效率60%，完全有效CR率7%，部分有效PR率53%(图1)DCR为84%。无论PD-L1的表达、BRAF基因突变、KRAS基因突变、林奇综合征的诊断，有效率得到认可。BRAF基因突变患者的有效率71%、DCR为88%。所有患者中84%得到基线肿瘤缩小的效果。
到有效的中央值时间为2.6个月(范围：1.2-13.8)，效果持续，DOR没有达到中央值。评价有效的患者中的82%截至数据公布时仍然维持有效，74%的有效已经维持了6个月以上。截至数据公布时96%的患者部分有效。
未达到无进展生存期PFS的中央值，12个月的PFS率为77%，为达到OS中央值(NE)，12个月的OS率为83%(图2)。
治疗相关有害事件(TRAE)全体78%，3/4级占16%。严重有害事件TRAE占全体的13%，3/4及占7%，中止治疗分别占7%和2%。与免疫相关的有害事件：肝脏(13%)、消化道(11%)、肺(2%)、肾(2%)、皮肤(33%)、内分泌(24%)。有害事项的改善率分别为45%和60%。
单药Pembrolizumab的1线治疗，3期临床试验结果
现在正在进行第3期临床试验KEYNOTE-177，对MSI-H/dMM的四期结直肠癌患者用Pembrolizumab进行1线治疗。如果KEYNOTE-177实验的结果能显示其优越性，可能会写如NCCN指南，同时现在的OPDIVO+KERVOY方案将被废除。
免疫治疗的优越性逐渐得到认识，有望代替传统一线化疗方案。但是，MSI-H的患者数量很少，亚洲人估计在10%以下。如何解决pMMR患者的免疫治疗称为大课题。
术前疗法Ipilimumab+Opdivo可能对dMMR患者有效
针对dMMR、pMMR的结直肠癌患者进行术前治疗，NICHE试验(Myriam Chalabi, et al. ESMO2018 Abstract No.LBA37)评估了Ipilimumab+Nivolmab的方案。
关于有效性，dMMR的患者7人中4人(57%)PCR，其余3人术后检查残存肿瘤1%或2%。dMMR患者中，4人的肿瘤在治疗前为IIIB或IIIC期。在pMMR患者中，残存肿瘤在85%~100%之间，几乎无效(图4)。
在该实验中术前术后对患者的免疫细胞进行了检查。排除治疗前肿瘤炎症状态的效果预测因子。CD8阳性T细胞在治疗前后比较，dMMR患者和pMMR患者又有有意义的增加;dMMR患者中央值增加4.8倍(p=0.0009)，pMMR患者增加2.4倍(p=0.018)。
一线治疗使用FOLFOXIRI+贝伐单抗，PFS2中央值增至18.9个月
不可切除的有转移结直肠癌一线治疗使用联合FOLFOXIRI+贝伐单抗的方案，意大利进行了第3期临床试验TRIBE2(Chiara Cremolini, et al. ESMO2018 Abstract No.LBA20)。根据TRIBE2与另外一项第2期随机试验比较，推荐主要治疗指南将FOLFOXIRI+贝伐单抗作为一线治疗方案
试验解析结果显示，PFS2中央值A群16.2个月，B群18.9个月，B群一线联合FOLFOXIRI化疗+贝伐单抗方案延长生存期是有意义的(图5)。
