肿瘤免疫疗法的一场竞赛

癌症治疗的焦点已经逐渐从传统的手术和放化疗转向炙手可热的免疫疗法，近年来越来越多的新药物能够通过释放自身免疫能力来抵抗肿瘤，而且取得了一定的成果。不同形式的免疫疗法，例如免疫检查点阻断剂PD-1、PDL-1、嵌合抗原受体T 细胞，在停止或缩小，甚至是晚期患者的癌症，以及延长黑色素瘤等癌症患者的生存期都取得了前所未有的成功。

在2017年中期，据报道有248种新的免疫疗法和疫苗处于临床试验阶段，试验测试了免疫疗法与其它治疗方法的组合。然而，目前免疫逃逸解除疗法仅能帮助少数具有特定癌症类型的患者，并且在某些类型的癌症中，它的成效低，甚至没有成效。现今的一个主要焦点是探索为什么免疫疗法有效或失败，以及如何改进它们以达到预期潜力，从而作为癌症的广泛变革性的治疗。

“这是目前每个人都想做的事”，丹娜-法伯癌症中心的免疫学家 Gordon Freeman博士说，他的研究对检查点抑制剂药物的开发有里程碑意义。 “免疫治疗的大门是敞开的，而现在我们想扩大其益处”。

规模最大的且研究最透彻的免疫治疗药物类型就是检查点抑制剂，即会调动免疫 T 细胞反应的抗体药物。检查点抑制剂阻止癌细胞使用分子开关，检查点通常可防止 T 细胞攻击健康组织。当这些检查点(例如PD-1和PD-L1)被癌细胞操纵时，免疫系统的 T 细胞反应被关闭，使得癌细胞不受T细胞攻击而增殖。检查点抑制剂重新打开开关，解放免疫反应，从而活化 T 细胞并毁坏癌细胞。

检查点抑制剂对所谓的热肿瘤最有效。这些癌细胞已经被成群的 T 细胞侵入，但是被癌细胞抑制了其抗癌能力。检查点抑制剂解除免疫逃逸通路，释放 T 细胞的攻击能力，然后 T 细胞可以自由地煽燃闷烧的火焰，消灭癌症。

热肿瘤通常具有高突变负荷。也就是说，它们的 DNA编码有许多变化，导致癌细胞在其细胞表面产生称为“新生抗原”(Neoantigens)的独特新分子。这些新生抗原使肿瘤更容易被免疫系统辨识，因此更有可能引发强烈的免疫反应。

相反地，“冷”肿瘤则是由于各种原因而未被识别或未引起免疫系统强烈反应的癌症。免疫 T 细胞已无法穿透此类肿瘤。 T 细胞已被微环境的成分所排除。肿瘤细胞之内和周围的微环境包括血管、结构性要素和特化免疫细胞; 后者包括髓源性抑制因子细胞(myeloid-derived suppressor cells)和调节性 T 细胞(或称Tregs)。这些调节性T细胞通过分泌免疫抑制化学信使(如阻碍 T 细胞进入肿瘤的细胞因子)来降低正常免疫反应的強度。其结果是一些人称之为肿瘤周围的 “免疫沙漠” 。

“它就像是一座被护城河环绕的城堡” ， 丹娜-法伯总裁兼首席执行官、著名免疫学家 Laurie H. Glimcher 博士解释說。如果被护城河搁浅，T 细胞就无法攻击城堡。由于冷肿瘤中的 T 细胞很少，因此检查点阻断剂的疗效可能不会有对抗热肿瘤的成效。这正是目前免疫疗法的限制之一。

Glimcher 博士说，挑战就在于将免疫治疗应用在免疫学上是冷的癌症，例如恶性胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。 “我们该如何让它们具有免疫反应性?”Glimcher 博士问道。

在丹娜-法伯癌症中心许多科学家正在解决这个问题，这是未来免疫治疗最重要的问题之一。他们正在开发和测试一系列目标在于将冷肿瘤转变为热肿瘤的策略。

结合放射线和免疫疗法

丹娜-法伯癌症中心的放射肿瘤科专家、医学博士、公共卫生专家Jonathan Schoenfeld 说，“实验室研究表明，放射线疗法可以增强检查点抑制剂所产生的免疫反应”。虽然辐射暴露会抑制免疫力是众所周知的，但“在某些情况下，放射治疗可以激活免疫系统;我们仍在了解其中的原因”，Schoenfeld 医生说。在患者中测试这一概念才刚刚开始。 Schoenfeld 医生正在带领一项全国性临床试验，将放射治疗与检查点抑制剂 durvalumab 和 tremelimumab 一起结合用于肺癌和结直肠癌患者。

结合治疗法

针对患者特异性肿瘤的新生抗原(Neoantigens)的个体化癌症治疗疫苗显示出，它可以刺激手术后复发风险高的黑色素瘤患者的强效抗肿瘤反应。其他肿瘤正在临床研究中。

一组由医学博士 Catherine J. Wu 和医学博士 Patrick A. Ott领导的丹娜-法伯研究专家们于2017年提交了一份有六名接种名为 NeoVax 疫苗患者的报告。该疫苗是由来自患者的黑色素瘤肿瘤的新抗原胜肽(Neoantigen)而制成的。当注射到患者体内时，疫苗刺激了免疫T细胞(辅助和杀手 T 细胞两者)的反应，这些细胞识别了肿瘤细胞上的新抗原。六名患者中有四名在中位值为25个月的期间内，癌症没有复发。两名患者再度复发，但后来用检查点抑制剂派姆单抗治疗，得到他们的癌症完全消失的结果。研究专家们表示，这些结果支持了对肿瘤进行双击法的概念：使用疫苗加速免疫反应，并结合检查点阻断剂来释放制动器。

增强免疫反应

检查点分子 PD-1的免疫解除后， T 细胞保持在静止性或“耗尽的”状态而产生的免疫反应是有限的。试图经由复苏沉睡中的 T 细胞来改善免疫疗法，由丹娜-法伯的医学博士Kwok-Kin Wong领导的研究专家们搜寻了可以增加 T 细胞活性的方法。他们发现，肿瘤短期暴露于抑制周期蛋白依赖性激酶 4 和6 (CDK4/6) 的药物时，可增强 T 细胞活化，并增加 T 细胞对实验室物种的肿瘤之渗透力。虽然 CDK4/6 抑制剂 - 其中一些经核准用于治疗乳腺癌 - 并未独自地根除肿瘤，但它们在实验室物种体內与PD-1检查点抑制剂共起协同效用，表明该组合值得在患者中尝试，研究专家们说道。

“现在的挑战是将这些发现转成为我们可以通过临床试验测试的、真正的药物”，　Freeman博士说。“当下，我们有很多好的想法。我们需要列出优先次序并测试它们”。

尽管如此，对于免疫治疗研究专家们来说，这仍然是一个很好的问題。现在这种治疗形式经常失败的原因已变得更加清晰了 - 尽管这是一个非常复杂的局面 - 科学家们有大量的线索可深入研究，暨如何将冷肿瘤增热以扩大免疫治疗的范围。