[续]癌症光免疫疗法:转移/复发癌症的终极治疗方法

在美国，用近红外线照射癌组织使其灭亡的“光免疫疗法”已经完成了部分临床试验。 日本也于今年3月在国立癌症研究中心东病院(千叶县)开启了国内Ⅰ期试验。该治疗方法是美国国立保健研究所(NIH)的下属美国国立癌症研究所(NCI)开发的主任研究员小林久隆医生开发的。2017年10月，日本就医网曾推送过关于光免疫疗法的文章《癌症新疗法-光免疫疗法 日本年内开始临床试验》，在患者圈内反响强烈。日本国内外的患者对光免疫治疗期待都很高，事隔1年，日本就医网跟踪日本本土的信息，持续为您带来进展情况。

用近红外线1日消灭癌细胞，可用于转移复发癌症

癌症的光免疫治疗在美国先行，已经完成了Ⅱ期临床试验。今年在美国、日本和其他地区正在或将要开展Ⅲ期临床试验。美国食品药品监督局(FDA)已经承诺对该治疗进行迅速审查流程，2年内运用于临床治疗。

目前的试验对象是日本、美国的复发头颈部肿瘤(喉、口、耳、鼻、颚等)，将来可以扩展到肺癌、大肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌领域。

小林医生希望1处癌症仅需1次治疗，治疗全身性转移癌症后达到疫苗效果可防止复发，目前正在努力开发这种具有划时代意义的治疗方法。

美国的临床试验表明：复发头颈部肿瘤治疗有效率93%,完全有效率47%

――日本也将开展光免疫疗法(近红外线免疫疗法：NIR-PIT)(注1)的临床试验，是否可以获得和美国一样的成绩呢?

小林: 美国的Ⅱ期试验针对复发的头颈部肿瘤，在几家医院中共治疗30例。目前只公开了托马斯杰斐逊大学的7个案例，欧洲的学会公布了Ⅰ期试验的另外8例，一共能看到15个案例。(Gleysteen等，2017年美国头颈部学会)

肿瘤缩小30%以上的15例中有14例(有效率93%)，其中7例肿瘤消失(完全有效率47%)。治疗需要多次用近红外线照射照射肿瘤，也有仅照射1次就有效的，相对于其他治疗无效，这些患者的治疗效果非常喜人。光免疫治疗的效果受到好评后，美国FDA将其纳入快速审批名单。

现在，我们争取在美国、日本和其他地区开展Ⅲ期临床试验。如果Ⅲ期能获得之前试验中15例的治疗效果，可尽早完成临床试验阶段，得到FDA的批准用于正式临床治疗。

(注1)光免疫疗法：将光反应物质(IR700)附着在能与癌细胞结合的抗体上，然后向体内注射这种药剂。抗体随血流附着在癌细胞上，然后用近红外线光源(直接照射或内窥镜照射)照射癌组织，光反应物质发热后破坏癌细胞膜。这种方式不损坏正常细胞，只对癌细胞有极高的选择性杀伤作用。

图1：使用近红外线治疗的示意图

――初期临床试验选择头颈部肿瘤的理由

小林: 头颈部肿瘤是发生于食道以上的肿瘤，如口腔内、舌、牙龈、面颊、咽喉、鼻等。这些部位不需要内窥镜，可以用光源直接照射。作为临床试验，简单的治疗更容易被医生接受，也更容易获得成功。

正在考虑肺癌、大肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的临床试验

――小林先生认为“光免疫治疗理论上可以覆盖全身8~9成的癌症”。那么，这个次序该如何排列呢。

小林：针对光免疫治疗中使用的抗体，目前确定了2个方向同时进行，一是使用现有的光敏抗体用于其他肿瘤的治疗;二是开发新的光敏抗体。前者将与用于临床治疗的肿瘤，除了头颈部肿瘤，还包括肺癌、乳腺癌、大肠癌、胰腺癌。

按照一般规则，肿瘤的临床试验是以脏器为单位，逐个进行考证的，临床试验阶段非常花费时间。这种分脏器的方法本来是以外科治疗为目的的，而没有考虑癌的性质。

光免疫疗法使用癌细胞膜上的EGFR(上皮成长因子受体)与抗体结合，头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌等都存在EGFR。主持这项临床试验的是美国一家与NIH相关的医药公司，也许他们能摸索出一条打破陈规旧俗的办法。美国FDA也正在改变观念，倾向与将癌症按性质区分。

NIH准备将新开发的抗体用于前列腺癌。前列腺癌具有一种称为PSMA抗原(特异性膜抗原)，新抗体着眼于这个抗体的附着。

1处癌症仅需1次治疗 同时防止全身性转移和复发

――使用直接攻击癌细胞的光免疫疗法，可以联合攻击抑制性T细胞(注2)的方法，小林医生认为“联合使用可能更有效果”。

小林：光免疫疗法和解除免疫抑制的方法是两个独立的方法，但是从根源上是表里一致的。直接攻击癌细胞的方法有效率比较高，但是完全有效率只有3~4成。而攻击抑制性T细胞的方法可以对转移癌症发挥较好的效果，但不能治愈患者。

小林医生的研究室已经在动物实验中明确了两种治疗方法连用的效果。1次治疗1处肿瘤，同时治疗全身性转移，进一步治疗后对癌细胞产生疫苗效应，有效阻止癌症复发。

图2：光免疫治疗(NIR-PIT)后的阶段性反应机制，机体内持续发生免疫抗癌反应

如上图所示，首先用光免疫疗法破坏癌细胞膜，癌细胞膜内抗原流出细胞外。然后癌细胞附近的树突细胞贪食癌细胞内的抗原，将抗原信息传达给T细胞。T细胞接收信息后被活化并开始分裂，开始攻击具有其抗原的癌细胞。

在这个机制中，抑制性T细胞不但妨碍免疫细胞攻击癌细胞，还妨碍树突细胞的活性。如果攻击抑制性T细胞，这一连续免疫反应机制就可能顺利完成。因此，联合使用两种方法是有科学理论基础的。

(注2): 攻击抑制性T细胞的方法：攻击癌细胞附近妨碍免疫细胞攻击癌细胞的抑制性T细胞的方法。注射近红外线物质(IR700)附着抗体，物质与抑制性T细胞结合，光敏后抑制性T细胞死亡。也就是将癌细胞附近的免疫细胞开关从“OFF”扳到“ON”的过程。免疫细胞开始攻击癌细胞。免疫细胞还能随血流继续攻击体内其他部位的癌细胞。

图3：抑制性T细胞的攻击方法

记忆性T细胞可以记忆多种癌抗原，产生疫苗效果

――仅需治疗1次的方法，为什么体内会产生疫苗效果。

小林: 图2显示了淋巴细胞活化分裂后开始攻击癌细胞的过程，同时有一种记忆性T细胞可以记忆癌细胞的特性(抗原)。这种记忆性T细胞将长期生存在体内，遇有同样特性的癌细胞时将再次发起攻击。就像疫苗一样发挥作用。

小白鼠动物实验中已经取得了成果，针对某处肿瘤进行光免疫治疗，转移瘤也一起消失，相同性质的癌症不会在体内其他部位复发。向治愈的小白鼠体内再注射同样的500万个癌细胞，小白鼠的肿瘤不再复发。通常注射500万个癌细胞，小白鼠会在3周内死亡。

当然，小白鼠和人类的免疫机制有所不同，人类治疗到底该如何进行，今后NIH将在临床实验中确认。

――肿瘤的复发是多数患者所担心的，如果能预防就好了。

小林: NIH已经做好了人类患者的临床试验准备。我的终极目标不是只治疗眼前的癌症，而是杜绝复发和转移。

本来世上就有“癌症疫苗”，一般的癌症疫苗是将癌的一种抗原注入体内生成记忆性T细胞，但是癌细胞往往会将抗原蛋白质隐藏起来，从而T细胞无法攻击癌细胞。

针对癌细胞的问题，现在我们正在开发的治疗方法将一次性破坏癌细胞，记忆性T细胞获取多种癌抗原后，增加了癌细胞被攻击的机率，从而达到可靠的预防复发作用。而且不用担心免疫过激引起自身免疫性疾病。

着眼于非侵袭性治疗方法

――光免疫疗法如何与外科、放疗、化疗相结合。

小林: 光免疫疗法如何与其他治疗方式结合取决于它的治疗效果。原则上，非侵袭的治疗方法给患者的身体负担小，也可以控制医疗成本。

外科治疗切开身体的同时，联合光免疫治疗是可行的。比如针对身体深处癌细胞和正常细胞混在一起的脑肿瘤、胰腺癌，可能需要与外科结合，缩小手术范围。

另一方面，我认为在对患者行放疗或化疗前，先行光免疫治疗是不是更好呢。只是光免疫治疗不可能治疗所有的癌症，原则上还是要结合实际情况的。

――关于脑肿瘤，与德国、荷兰的大学共同研究，进展如何?

小林: 研究比较顺利，特别是荷兰很配合。但是欧洲的临床试验遵行欧盟和各自国家2个标准，非常复杂，不像美国和日本那么流畅。

日本就医网的温馨提示：

医学上疾病治疗的理论与实际是有很多出入的，临床试验成功后才能初步确认该治疗的有效性，之后还需要长期的观察以核实有效性及副作用，请患者朋友们客观看待新技术。