日本如何看待局部晚期胃癌的新辅助化疗（NAC）《二》
第 77 届日本胃肠外科学会共识会议上爱知县癌症中心药物治疗科的Kei Muro博士以《dMMR/MSI-H 胃癌围手术期化疗的挑战和未来展望》为题，介绍了ICI治疗MSI-H胃癌的可能性。
TCGA(按基因划分)将胃癌分为四个亚型(EBV、MSI、CIN、GS)，MSI亚型表达PD-L1和PD-L2，提示对癌症免疫治疗高度敏感。原发于幽门区域的胃癌MSI-H频率高于食管胃结合部的 (Liu et al. Cancer Cell 2018)。
一项囊括4项试验，对NAC或辅助治疗的荟萃分析评估了MSI状态与治疗效果。4项试验包括MAGIC、ITACA-S、ARTIST 和 CLASSIC ，这些数据中接受化疗+手术的有1,101例，只接受手术的有455例(仅存在于MAGIC 和 CLASSIC试验中，Pietrantonio et al. J Clin Oncol. 2019)。对比这些患者的组织分型发现，比起弥散型胃癌，肠型胃癌患者中MSI-high的比率更高。
分析表明，MSI-H患者的无病生存期(DFS)和生存期(OS)优于MSI-low和MSS(微卫星稳定)的患者。通过治疗，MSI-low/MSS患者中化疗组的DFS优于单纯手术组。然而，在MSI-H患者中，单独手术组反而DFS更好。OS也显示出相同趋势，即MSI-H患者在化疗+手术的预后表现比单独手术差。在MAGIC试验中，MSI-H患者化疗组的生存率低于单独手术组。CLASSIC 试验还表明，MSI-H患者术后追加化疗与单独手术相比没有任何益处。基于上述研究成果可以看出：在包括亚洲人在内的国际RCT报告和荟萃分析中，MSI-H的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者单独手术的效果非常好，而围手术期治疗(包括 NAC和术后辅助治疗)对他们是有害的或者至少没有获益。
另一方面，作为“回顾性但非常有价值的日本试验数据”引入的S-1辅助治疗却使MSI-H患者受益了。在大阪的5家医疗机构接受术后S-1单独辅助治疗的209例Ⅱ期胃癌患者中，对184例进行了微卫星稳定性分析。发现了 24例(13%)MSI-H患者和160名MSS患者。通过倾向评分匹配进行的生存分析显示，与MSS患者相比，MSI-H患者的OS和RFS较好，MSI-H患者的5年OS>85%，5年RFS>80%(Kawakami et al. JGCA 2022)。从上述可知，对于Ⅱ期MSI-H胃癌患者，虽然根治性胃切除术后单独使用 S-1 的术后辅助治疗效果优于MSS患者，但没有单独手术的数据，还无法得出最终结论。
对高 MSI 胃癌术前 ICI 治疗发展的展望
将ICI用于围手术期治疗已显示出可喜的成果。法国的Ⅱ期GERCOR NEONIPIGA 试验研究了32例dMMR和MSI-H胃癌即食管胃结合部腺癌进行了抗 PD-1 抗体纳武单抗和抗CTLA-4 抗体依匹单抗的NAC治疗。术前给予纳武利尤单抗 6 个周期(3个月)，术后给予纳武利尤单抗 9 个周期(9 个月)的治疗。主要研究重点pCR为 59%、EFS和OS出色，不良反应很少(Andre et al. ASCO-GI 2022, #244)。
另有研究显示，对于转移性胃癌，MSI-high胃癌患者在接受化疗 (FOLFOX) 后的预后比非MSI-H患者差;在接受 ICI 治疗时，高TMB的患者(在 MSI 高患者中很常见)比低 TMB的患者更具生存优势(Janjigian YY, et al. Cancer Discovery 2018)。
在KEYNOTE-062试验中，无论CPS分数，MSI-H患者单独给予抗PD-1抗体pembrolizumab治疗能延长生存时间，但他们单独使用ICI和ICI+化疗之间的疗效无差异，单独使用pembrolizumab的OS风险比更好。 在CheckMate 649试验中，MSI-H患者用纳武利尤单抗+化疗对比单独化疗，前者获得更好的生存预后。有意思的是”纳武单抗+伊匹木单抗“的疗效比”纳武单抗+化疗“的更好，有效率为70% vs 55%，与化疗相比，死亡风险分别下降72%和62%。
基于以上成果，WJOG13320G试验正在针对无法切除的胃癌进行一项观察性筛选研究，之后又开始了纳武单抗+低剂量伊匹单抗的NO LIMIT试验。
综上所述，ICI单药或双药联合治疗对MSI-H的转移性胃癌很有前景。MSI状态是一个重要的预测标志物，胃及食管胃结合部癌尽早检查MSI非常有意义。
FLOT在胃癌围手术期治疗中的可行性
关于围手术期使用FLOT方案治疗胃及食管腺癌的一点点经验。
日本癌症研究中心的东病院(千叶县)正在开展该治疗方法的研究。医生们对局部晚期胃癌进行内窥镜和CT检查，有一个多学科团队还负责评估是否需要其他追加检查以帮助主治医生确定治疗策略。HER2、MMR和PD-L1对于药物治疗和筛选临床受试者至关重要，他们要在一周内完成这些检查结果。对T4a以上或淋巴结阳性的患者他们会考虑术前化疗，是否真正实施取决于MMR等标志物，患者器官功能、并发症情况，以及患者偏好和家庭成员的支持。
在 2020年1月~2022年5月期间接受他们治疗的184名T4a以上或淋巴结阳性患者中，有75%接受了新辅助治疗，其中55人参加了临床试验，62人接受了FLOT方案化疗，22人接受了 FOLFOX或SOX等双药化疗。接受FLOT治疗的患者比例正在逐年增加，目前接受双药化疗的患者变少了。另有 25% 的患者由于体能状态差 (PS)、器官功能差、或因认知障碍、患者偏好等直接手术。48例接受FLOT新辅助治疗的患者中位年龄70 岁，比 FLOT4 试验的 62 岁偏大。T4患者占45%，8%进入了FLOT4试验，淋巴结阳性90%，FLOT4的淋巴结阳性为78%。
在治疗过程中首次治疗给予药物减量的有23%，但FLOT4试验入组患者未给予首次治疗减量的处理。70岁以下的患者按100%的剂量开始治疗。他们在第二周期的FLOT治疗中对58%的患者实施了药物剂量调整，而FLOT4 受试者只有19%在第二周期调整了剂量，开始阶段有25%的患者使用了G-CSF，在整个疗程中77%的患者使用了G-CSF制剂。现在他们在初期治疗时就对对所有患者使用 G-CSF。
术前FLOT新辅助化疗的48名患者有37名(77%)完成了 4 个周期，这一比例略低于FLOT4试验中的 90%。在未完成FLOT的11人中有 4 人因过程中被影像诊断判定为不合格而终止FLOT，这4人中的3人为MSI-H，他们接受了抗PD-1抗体治疗。42 名患者(88%)在FLOT治疗后接受了手术，41名(85%)为R0切除，R0切除率与 FLOT4 试验的数据一致。术后辅助化疗使用FLOT的占60%，22人(46%)完成了四个周期，也与 FLOT4 试验的完成率相似。
经FLOT治疗，3级以上中性粒细胞减少的不良事件高达52%，与FLOT4试验中的51%无临床差异。许多患者的药物剂量被减少，当发生中性粒细胞减少时，下调药物剂量而不是延迟注射时间，他们认为这些患者的剂量强度与FLOT4试验并无显着差异。其中8%的患者发生了”发热性中性粒细胞减少症“，而这些患者最初均未接受预防性G-CSF注射。
在经过FLOT治疗后接受手术的42名患者中，36名 (86%) 接受了腹腔镜或机器人辅助微创手术。NAC后 ypT0-1 为 29%，ypN0 为 33%，整体效果比过去的直接手术方式约提高了30%。20%的患者在 NAC 后残留肿瘤细胞≤10%(主要病理反应，MPR)，pCR率为10%。在 FLOT4 试验中，MPR为37%，pCR率为16%，非试验组接受FLOT的患者疗效低于FLOT4试验组患者，但这种差异可能是由于更高的T分期和更多的T4患者所导致。
在对FLOT没有反应的4名患者中，3名MSI-H，这些患者接受了派姆单抗治疗后接受手术，从而也获得了治愈性切除，但pCR率为0。
其他值得关注的NAC试验
这是一项正在进行的围手术期研究FLOT+ICI治疗的Ⅱ期试验DANTE，其中包括新辅助治疗，共有295名受试者，均为可切除的胃癌和食管胃结合部癌患者，对比FLOT的术前和术后，FLOT联合抗 PD-L1抗体atezolizumab。迄今为止，FLOT+atezolizumab 组(ASCO 2022，#4003)已经显示了更高的pCR率，并且这一成果有望转化为更佳的PFS和OS优势。
KEYNOTE-585研究将派姆单抗追加到FP/XP或FLOT用于围手术期治疗。MATTERHORN试验将 durvalumab追加到FLOT，ATTRACTION-5试验将nivolumab追加到S-1/CapeOX用于辅助治疗。它们均在实验中。
关于疗效预测的生物标志物，最近的一份报告分析了派姆单抗在KEYNOTE-061试验中的基因表达特征，发现 mMDSC(骨髓来源的免疫抑制细胞)和血管生成相关基因的高表达与ICI的疗效不佳相关(Shitara et al. AACR 2022, 2140)。CheckMate 649 试验也获得了类似的结果，与血管生成相关的基因的较高表达与nivolumab疗效不佳相关(Lei et al. AACR 2022, CT023)。这些数据支持lenvatinib的试验结果。乐伐替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向VEGFR、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。名为EPOC1706的Ⅱ期试验，乐伐替尼联合派姆单抗作为一线或二线治疗时药物反应率为69%，疾病控制率 (DCR)为 100%。事后的生物标志物分析证实了联合治疗后CD206 阳性巨噬细胞的浸润和调节性T细胞 (Treg)的减少。
基于这些结果，正在开展多中心的全球性研究LEAP-015，研究对比lenvatinib+pembrolizumab一线化疗12 周，以及lenvatinib+pembrolizumab的维持治疗与化疗 (XELOX/FOLFOX)的效果。乐伐替尼和派姆单抗作为新辅助治疗的Ⅱ期试验EPOC2001也在计划之中。基于 DANTE 试验的鼓舞，LEAP-015修改了试验，将FLOT、lenvatinib、pembrolizumab分别用于术前和术后，以研究不同组合下的治疗成绩。
对于 HER2 阳性疾病的围手术期治疗，德国的Ⅱ/Ⅲ期试验PETRARCA将FLOT+曲妥珠单抗、帕妥珠单抗与单独的FLOT进行比较。主要终点pCR率在联合组中分别提高了35%和12%，且联合组的DFS也倾向更好(HR比 0.576，p = 0.14)。然而，由于JACOB试验研究不可切除的晚期胃癌/GEJ 癌，帕妥珠单抗未对化疗+曲妥珠单抗治疗起到追加疗效作用，而放弃了Ⅲ期试验。
另一方面，T-DXd 在既往治疗的 HER2 阳性晚期胃癌中的反应率高于化疗，在 DESTINY-Gastric 01 试验中确认的反应率为 43%。因此，Shitara 博士等人正在开展 EPOC2003 试验，用 T-DXd 进行新辅助治疗。主要终点预计为 MPR、HER2 阳性队列中的 23-27 名患者和 HER2-low 队列中的 10 名患者，近 20 名患者已经开始治疗。