日本设立IgG4相关疾病中心并开始新药试验

IgG4相关疾病是一种原因不明，与免疫球蛋白G(IgG)的抗体成分之一IgG4相关的全身性疾病。该病会导致全身各个器官形成肿块，属于罕见疾病。2003年，该疾病概念由日本提出并在全世界得到广泛认可。2015年IgG4相关疾病被日本厚生劳动省指定为“疑难疾病”。

2023年4月，日本东京都癌症/传染病中心驹込医院成立了“IgG4相关疾病中心”。IgG4相关疾病的提出者、该院名誉院长、IgG4相关疾病中心主任-神泽辉实教授和该中心副主任(兼胶原病科主任)濑户口京吾教授介绍了IgG4相关疾病的病理学机制和治疗方法，以及中心设立的目的。

什么是IgG4相关疾病?

IgG4相关疾病是一种以高IgG4血症和IgG4阳性浆细胞浸润全身器官组织为特征，并因器官肿胀、增厚而引发梗阻、压迫、细胞浸润和纤维化，进而出现器官功能障碍的慢性疾病。IgG4在IgG4相关疾病中的作用尚不清楚。

*IgG是人体免疫球蛋白中的一种，由IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四种亚型组成。在健康人中，IgG4是含量最少的亚型，还不到IgG总量的6%。

据估算，日本患有IgG4相关疾病的患者数以万计，常见于老年男性。

受累器官包括胰腺、泪腺、唾液腺、肾脏、肺、甲状腺、肝脏、胆管、前列腺、淋巴结、腹膜后、动脉、中枢神经系统、胃肠道、皮肤和乳腺。病变常同时出现在多个器官，但也可发生在单一器官。最常见的受累器官是泪腺、唾液腺、胰腺、肾脏和腹膜后这5个器官。

最典型的IgG4相关疾病是自身免疫性胰腺炎和硬化性胆管炎，约占所有病例的40%，泪腺/唾液腺炎(Mikulicz综合征)约占40%，剩下的20%是其他器官的炎症。大约40%的自身免疫性胰腺炎和泪腺/唾液腺炎同时存在。

IgG4相关疾病会出现哪些症状?

症状因受累器官而异。

@病变在泪腺和唾液腺时，会出现眼睛肿胀、泪腺炎、干眼症和口干症;

@病变在胰腺时，会由自身免疫性胰腺炎引发黄疸、腹痛和糖尿病;

@病变在肾脏时，会出现肾炎或尿路狭窄而导致肾功能不全;

@病变在腹膜后时，会引起肾积水(尿路梗阻导致肾肥大)等。

(图)IgG4相关疾病中出现病变的主要器官和症状

其中，泪腺和唾液腺肿胀导致的外观变化非常具有特征性，是促使患者就医的典型症状。此外还包括下颌处可触及的肿块、口干、以及自身免疫性胰腺炎引起的黄疸等。即使患者没有症状，通常在体检时的超声检查也可能会发现诸如器官肿大等异常。

IgG4相关疾病通常还伴随过敏性疾病，发病率相对较高。支气管哮喘、过敏性鼻炎、嗜酸粒细胞性鼻窦炎等并发症发生频率较高，常出现血清IgE水平升高和嗜酸性粒细胞增多。特别是近年来，伴随慢性鼻窦炎(IgG4相关慢性鼻窦炎)的IgG4相关疾病的报道不断增加。有报道称，10%~20%的自身免疫性胰腺炎患者同时患有慢性鼻窦炎。

IgG4相关疾病通常无症状，这往往会导致诊断延迟。然而，由于过敏性疾病的症状较明显，很可能成为诊断的线索。因此医生有必要在对待伴随全身多器官症状的鼻窦炎患者时，考虑IgG4相关疾病的可能性。

此外，软组织嗜酸性粒细胞肉芽肿(木村病)是一种常见于亚洲男性从青春期到中年的疾病。该病会导致面部和颈部的皮肤、软组织以及淋巴结出现无痛性肿块。血液中观察到高水平的IgG4，很难与IgG4相关疾病区分。因此，在疑似木村病时，医生有必要意识到IgG4相关疾病的可能性，并进行鉴别诊断。

日本已经制定诊断标准，对于IgG4相关疾病的研究处于世界领先地位

IgG4相关疾病是21世纪由日本引入的新疾病概念，日本学者已经取得了辉煌的成果。不仅统一了IgG4相关疾病的疾病名称和概念，还创建了世界上第一个IgG4相关疾病的综合诊断标准(表)。并制定了各个器官的诊断标准(器官特异性IgG4相关疾病诊断标准)，并同时使用两者进行诊断。

诊断的基本标准包括5项内容：

1)影像学所见器官肿胀或增厚

2)高 IgG4 血症(血液表现)

3)病理学表现

4)合并其他 IgG4 相关疾病

5)对激素药物的反应。

表. IgG4相关疾病作为全身性疾病的综合诊断标准

然而，在一些IgG4相关疾病中，有些器官病变(胰腺、胆道系统、中枢神经系统、腹膜后、血管病变等)因无法采集到足够的组织而无法进行活检，无法做出诊断。在可活检部位的病变是可以进行诊断的，对激素治疗的反应也可用来与其他疾病进行区分。

难以活检的情况包括腹膜后纤维化和主动脉周围有病变的病例。如果在这些患者中确认了IgG4水平升高，并且对激素治疗有效，则可以将其视为IgG4相关疾病。如果对激素没有反应，可能会采集组织样本，通过病理诊断确认癌症可能性。

诊疗重点：多学科协作鉴别诊断

IgG4相关疾病常被误诊为癌症，因为其病变类似于恶性肿瘤。例如不局限于单一器官，浸润周围组织，形成肿块等。包括原发性肝门硬化性胆管炎(PSC)，这是一种顽固性难治性胆管炎。即使结合胆管造影、内窥镜成像、活检和细胞学检查，仍然很难与胆管癌区分。因此，能够找到熟悉IgG4相关疾病的专家，并将其与癌症或恶性淋巴瘤区分非常重要。此外，还需与干燥综合征、Castleman病等相关疾病相鉴别。

由于IgG4相关疾病很少见，在日本能够正确诊断和治疗该疾病的医生并不多。而且，由于病变累及多个器官，需要各个器官的专家共同合作提供治疗。在此背景下，日本东京都立驹込医院于2023年4月成立了IgG4相关疾病中心，专门治疗IgG4相关疾病。

中心建立了消化科、胶原病科、眼科、耳鼻咽喉科、肾病科、全科、放射科、病理科等多学科医生共同提供医疗服务的体系。目前，约有200位患者正在医院接受治疗，其中包括约80名自身免疫性胰腺炎患者。

已经开始研发分子靶向药物

虽然目前IgG4相关疾病无法根治，但一线口服激素类药物能够缓解症状且预后良好。当病情进展到肿瘤性病变，出现明显纤维化时就很难改善了。多数情况下需要用激素类药物维持治疗，此时控制药物副作用很重要。但往往在症状缓解后减少药物剂量或停药时会复发。

腹膜后纤维化的特点是因输尿管梗阻和肾功能障碍导致肾积水，随着病情的发展可能会导致不可逆的改变。而自身免疫性胰腺炎反复发作可能会形成胰腺结石。因此通常需要持续小剂量的激素药物治疗。

以预防复发为目的的小剂量激素维持治疗大约需要1~3年，但由于IgG4相关疾病经常发生在老年人中，长期用药的副作用(股骨头坏死、腰椎压缩性骨折、感染、葡萄糖耐受不良等)很棘手。在激素类药物不适用时会使用免疫抑制剂，治疗效果尚不明确。

激素药物替代疗法的开发迫在眉睫。

近年来，IgG4相关疾病的病理机制已在分子水平上得到阐明，分子靶向治疗有望用于临床。利妥昔单抗(Rituximab)是一种抗CD20抗体，是一种B细胞消融疗法，适用于激素难治性或复发性患者，但安全性和有效性上尚未有充足证据。

IgG4相关疾病中心已经开始针对B细胞的分子靶向药物(静脉滴注)的临床试验，药物类似于利妥昔单抗。目的是重新利用已批准用于其他适应症的药物来治疗IgG4相关疾病。此外，第二种药物的临床试验也在计划中。也是一种针对B细胞的皮下给药的分子靶向药物。它们可能会成为激素难治型IgG4相关疾病患者的新治疗选择。

如果能够找到IgG4相关疾病的特异性生物标志物，今后通过测量血液中的抗体也有望提高诊断准确性。