浅谈乳腺癌的不同类型及其治疗策略《一》

乳腺癌根据癌细胞的性质不同分五种亚型。乳腺癌的药物治疗需要针对每种亚型选择不同的治疗方法。而且，手术前和手术后的药物治疗也会因亚型不同，有不同的治疗效果和预后。原圣路加国际医院乳腺外科主任林直树教授将为我们用简单易懂的语言和图表来讲述乳腺癌药物治疗的现状，包括乳腺癌的亚型、以及每种亚型的治疗策略。

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乳腺癌按癌细胞性质分哪些亚型?

在2008年以前，乳腺癌的药物治疗标准是，当肿瘤大于2cm或有淋巴结转移时，在手术的基础上加用抗癌药物治疗。近年来，根据癌细胞特征分类的亚型在确定治疗策略和预后方面变得非常重要。2009年，圣加仑国际乳腺癌协会提出了“亚型分类”，即根据激素受体和HER2(人类表皮生长因子受体2型)的表达状态对乳腺癌进行分类。

根据激素受体、HER2蛋白以及代表癌细胞增殖能力的Ki-67的表达状态，乳腺癌分为五种亚型。

表1 乳腺癌亚型分类

激素受体

乳腺癌可分为激素受体阳性和激素受体阴性两大类。激素受体包括“雌激素受体(ER)”和“孕激素受体(PR)”。当癌细胞的细胞核中出现大量激素受体时，即为激素受体阳性。通常只根据ER 是阳性或阴性来判断是否为激素受体阳性。在ER阳性乳腺癌中，癌细胞的增殖与雌激素有关。

HER2蛋白

HER2 是一种出现在癌细胞表面的蛋白质，高水平的 HER2 蛋白质会促进癌细胞增殖。HER2蛋白含量越高，手术后复发的风险就越高。以往被认为是高度恶性的类型，但随着抑制HER2的分子靶向药物曲妥珠单抗的开发，预后有所改善。

Ki-67

Ki-67代表的是癌细胞的增殖能力，数值越高，癌细胞增殖速度越快，需要接受抗癌药物治疗。作为一项预后标志物，Ki-67仅被用于激素受体阳性乳腺癌。对于 HER2 阳性和三阴性乳腺癌患者来说，它的预测并不完善，评估的可重复性也存在问题。乳腺癌具有高度异质性，目前尚未确定Ki-67的评价标准，比如在何处切除组织做病理，检查多大范围才能获得准确的数值等。而且现实中，不同医院查出的数值往往有很大的差异。

另外，Luminal A型和Luminal B型 (HER2阴性)的区别在于Ki-67的表达情况，判定值有说是14%，也有说是20%，尚无标准。近年来更准确的标记物，例如 Oncotype DX检测(癌组织的基因检测)和 MammaPrint检测(在基因水平上观察乳腺癌性质的测试)已经被开发出来。

亚型分类最初是根据乳腺癌癌细胞的基因表达状态创建的。但由于事实上是不可能在基因水平上进行评估的，因此采用的是一种称为免疫染色的方法来代替的。即对癌组织进行染色，并通过计算染色区域的扩散程度和数量来确定阴性或阳性结果。例如，即使病人被诊断为 Luminal A，准确度也只有80% ~85%。即使是 Luminal A 型，也有可能混入 Luminal B 型，反之亦然。

根据不同亚型进行术前药物治疗的意义

原发性乳腺癌的药物治疗采用术前药物治疗和术后药物治疗。术后药物治疗长期以来一直被用来预防复发，但一项名为 NSABP 的大型临床试验的 B-18 和 B-27 组试验结果表明，术前药物治疗同术后药物治疗一样，对预后可以获得同样的改善效果，术前药物治疗已成为标准治疗方法之一。乳腺癌的药物治疗采用化疗药物(常规细胞杀伤抗癌药物)、分子靶向药物、激素治疗药物，但术前药物治疗主要以化疗(和分子靶向药物)为主。

术前化疗的第一个优点是可以缩小肿瘤的大小。接受术前化疗的病人中大约 60~ 70% 的人肿瘤会缩小。其次，肿瘤变小可能增加保乳手术的机会。不必进行乳房全切对患者来说是最大的好处。第三，术前化疗可以确认治疗的有效性。术后药物治疗是在切除癌组织后进行的，是否真的有效并不清楚。而术前化疗是在癌组织存在时进行，因此可以确认到治疗效果。而且，约20~25%的患者在进行术前化疗后可以达到病理完全缓解(pCR)，也就是说，不仅肿瘤变小，而且所有癌细胞消失。pCR 是一个非常好的预后标志物。因此可以说，术前化疗具有很多好处。

近年来已经明确，不同亚型的治疗效果和预后有所不同，术前药物治疗的意义和作用也因亚型不同而有很大差异。

表2 基于亚型分类的药物治疗选择

根据个体情况选择治疗方案

乳腺癌的药物治疗可以根据患者癌症的性质来选择相匹配的药物，但治疗选择依旧复杂。例如，即使是HER2阳性或三阴性乳腺癌，术前化疗能够充分受益，但术后药物治疗仍然需要根据手术方式、患者的意愿和具体病情来进行选择。

如今，越来越多的人在全乳房切除术后进行乳房重建。根据重建时期的不同，重建可分为初次重建和二次重建。初次重建是与乳腺癌手术同时进行的，二次重建是在术后一段时间后进行的。对于初次重建，需要在8个月至1年后进行假体植入等手术。可以选择在等待期间接受化疗。

近年来年轻女性乳腺癌病例不断增加，因此有必要考虑冷冻保存受精卵或卵子以提高生育能力，并在完成抗癌治疗后尝试怀孕。在这种情况下，通过先进行手术，稍微推迟化疗以获取进行取卵之类的时间。当然，也有一些患者因为担心患癌症而想要先进行手术。因此，医生有必要和患者仔细确认后决定是选择术前药物治疗还是术后药物治疗。

对于年轻的乳腺癌患者，根据家族史和恶性程度，可能还需要进行遗传咨询。如果怀疑有遗传倾向，对侧乳房罹患乳腺癌或罹患卵巢癌的风险会增加，随访的方法也会发生变化。手术的方式也会不同。例如，可以部分切除，但复发风险高，那么乳房全切会更合适。虽然说，乳房部分切除可以保留乳房，但在选择手术方法之前必须意识到保乳的缺点。例如乳房变形、追加切除的可能性以及局部复发的风险。近年来，越来越多的人接受乳腺癌基因检测。这不仅关系到患者本人，还会影响到患者的姐妹和孩子，因此，当疑似遗传性乳腺癌时，建议进行遗传基因的检测。检查与患癌相关的BRCA1 和 BRCA2 基因是否存在致病突变，这些基因可能与癌症的发展有关。通常，三阴性乳腺癌多数具有BRCA1突变，激素受体阳性乳腺癌多具有BRCA2突变。检测为阳性的人，通常会进行“预防性切除”尚无异常的乳房和卵巢等以降低患病风险(日本很少这样做)。

目前，一项临床试验正在研究通过图像引导技术术中进行活检来检测癌细胞是否完全消失。现阶段，即使通过术前化疗获得了 pCR，患者仍然需要手术来确认癌症已经消失。如果能够提前准确判断是否达到pCR，就可以避免手术，这就是术前药物治疗的最大好处。