前列腺癌治疗新方向: 三药组合
到目前为止，转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)的主要治疗方法是雄激素剥夺疗法(ADT)，而去势抵抗性前列腺癌(CRPC)则是在ADT上叠加使用多西他赛或ARAT(新型雄激素受体轴靶向药物 )药物。近年来，ADT+多西他赛+ARAT三药联合治疗的疗效陆续被报道，前列腺癌的治疗正在进入一个新的阶段。
日本横滨市立大学市民综合医疗中心泌尿外科和肾移植科主任上村博司教授在第 61 届日本癌症治疗学会(10月19-21日)上就 mCSPC 三药联合治疗对前列腺的影响发表了演讲。
国际指南的标准治疗：双药或三药联合治疗
针对mCSPC，ADT + 多西紫杉醇或 ARAT药物(阿比特龙、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺)双药联合治疗的疗效已在国际随机对照试验(CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE、ENZAMET、ARCHES、TITAN)中得到证实。
三药联合疗法的疗效在PEACE-1(ADT+多西他赛+阿比特龙)和ARASENS试验(ADT+多西他赛+达罗他胺)试验中得到了证实。今年(2023年)2月，达罗他胺已被获批用于mCSPC。
单用ADT、两药联合治疗、三药联合治疗对mCSPC总生存期(OS)结果：
@单用ADT(CHAARTED试验)：30~35个月
@双药联合(PEACE-1试验：ADT+多西他赛)：42个月
@三药联合(PEACE-1试验：ADT+多西他赛+阿比特龙)：61 个月，并且仍在延长。
基于这些研究结果，美国泌尿外科协会(AUA)/美国放射肿瘤学会(ASTRO)/美国泌尿肿瘤学会(SUO)2020指南对mCSPC的治疗进行了等级推荐，将ADT+阿比特龙/阿帕鲁胺/恩杂鲁胺/多西他赛的双药联合治疗推荐为A类证据。美国国家癌症网络(NCCN)2023指南则推荐ADT+阿比特龙/阿帕鲁胺/恩杂鲁胺两药联合疗法和ADT+多西他赛+阿比特龙/达罗鲁胺三药联合疗法为1类证据。
三药联合治疗显著延长高危组的OS
由于三药联合治疗的随机对照试验有限，国内外指南尚未提及适应症。基于ARASENS试验(ADT+多西他赛中添加达罗他胺对mCSPC的疗效)中肿瘤负荷和风险亚组的分析结果，高肿瘤负荷被定义为：内脏转移和/或4处以上骨转移(椎体或骨盆1处以上)。高风险被定义为①Gleason评分>8，②3处以上骨病变，③内脏转移中符合其中任意2条。
研究结果显示，与安慰剂组(ADT + 多西他赛)相比，添加达罗他胺组的高肿瘤负荷患者的 OS 显著延长 [HR：0.69，95% CI ：0.57~0.82]。而在肿瘤负荷低的病例中，两组之间没有明显差异[HR：0.68、95% CI ：0.41~1.13)。无论是在高风险还是低风险患者中，达罗他胺添加组的 OS 均显著延长(分别为 0.71、0.58-0.86 和 0.62、0.42-0.90;图 1 )。
图1. 高危和低危病例的OS
(J Clin Oncol 2023; 41: 3595-3607)
脏器转移、高龄(65-74 岁)和种族(亚洲)被证实并不影响高肿瘤负荷患者的 OS ，不良事件两组相似(J Clin Oncol 2023;41：3595-3607)。
三药联合治疗的疗效证明前列腺癌的肿瘤内异质性
前列腺癌由具有不同特性的癌细胞组成，这种肿瘤内异质性被认为与 ADT 治疗后向CRPC进展有关。“三联疗法是针对在早期阶段对每种药物都敏感的细胞的方法，临床试验已经证明 mCSPC 存在肿瘤内异质性。”
在此基础上，上村教授讨论了mCSPC的治疗策略：根据以往的研究成果，进展为CRPC的时间越短，OS就越短(图2 )，并且CRPC进展后的OS与CRPC持续的时间无关。因此得出结论：想要延长 OS，重点是要延长进展为 CRPC 前的时间。
图 2. CRPC 进展之前各时期的 OS
(Anticancer Res 2019; 39: 1391)
mCRPC的一线治疗选择范围变小
mCSPC的三药联合治疗可能影响一线治疗选择。日本泌尿外科协会的《2023 年前列腺癌治疗指南》建议低危患者采用 ADT + 阿帕鲁胺/恩杂鲁胺/达罗他胺 + 多西他赛作为 mCSPC 的前期治疗，而高危患者则可选择在这些治疗上添加阿比特龙。而对于已经接受前期治疗的 mCRPC，未使用的 ARAT药物或多西他赛被列为一线治疗，这表明药物选择可能变少。
另一方面，由于缺乏证据，ADT+多西他赛+达罗他胺三联疗法后 mCRPC 的治疗方案尚未确立。为此，上村博士解释道，“前期治疗药物不同，治疗后的肿瘤生物学特征也有所不同，因此mCRPC的一线治疗应根据治疗史来选择。”
三药联合治疗的适用性仍存在分歧
在去年的晚期前列腺癌国际共识会议(APCCC 2022)上，对于需要化疗的mCSPC，55%的受访者仅对高肿瘤负荷病例推荐ADT+多西他赛+阿比特龙三联疗法，4%的受访者推荐三联疗法而无关肿瘤负荷，41%的受访者未投票(未达成共识)。
对于高肿瘤负荷 mCSPC，49% 的人推荐 ADT + ARAT，11% 的人推荐 ADT + 多西他赛，40% 的人推荐 ADT + 多西他赛 + ARAT(未达成共识;没有对单独使用 ADT 进行投票。Eur Urol 2023; 83: 267-293)。
基于上述情况，上村博士表示：“在mCSPC的治疗中引入三药联合治疗后延长了OS，但符合三药联合治疗的条件仍然存在争议。而且三药联合治疗可能会缩小mCRPC的治疗选择范围，未来有必要制定个体化治疗。”