日本专家解读胰腺癌最新研究进展

近年来，消化道肿瘤领域的药物治疗取得了显著进展。尤其是在日本，以免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物ADC为中心的研究进展使部分消化道肿瘤的预后得到了明显改善。每年秋季举行的欧洲临床肿瘤学会(ESMO)与美国临床肿瘤学会(ASCO)都是世界肿瘤学领域最重要的会议之一，今年(2023年)也有许多报告将改变实际临床实践或引领消化道肿瘤领域的未来发展。

日本国立癌症研究中心中央病院

消化道内科

山本 骏

在这些极具影响力的报告中，消化道肿瘤方面重点关注：

●胃癌：HER2阳性胃癌的KEYNOTE-811研究

●胰腺癌：转移性胰腺癌的JCOG1611研究

●食管癌：不可切除食管癌的新型疗法的Ib期研究

胰腺癌：JCOG1611试验(GENERATE)

转移性胰腺癌的一线治疗GnP疗法

该试验对比了以下3种治疗方法的疗效。

●GnP疗法：吉西他滨+白蛋白紫杉醇

●mFOLFIRINOX疗法：奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+左亚叶酸

●SIROX疗法：S-1+伊立替康+奥沙利铂

长期以来，吉西他滨单药治疗一直是转移性胰腺癌的主要治疗方法，但根据MPACT和ACCORD11试验的结果，GnP和mFOLFIRINOX目前已被用于实际治疗。不过，目前还没有直接比较这两种治疗方案的研究，也没有明确的使用数据。日本推动了S-IROX疗法的研究，虽然这只是一项Ib期研究，但报告的结果令人鼓舞，客观缓解率ORR达到51.1%，因此有必要对这三种疗法的长期效果进行比较。

在此背景下，日本临床肿瘤学组(JCOG)肝胆胰小组开展了II/III期随机对照试验JCOG1611(GENERATE)。在未经治疗的转移性胰腺癌患者中直接比较了GnP、mFOLFIRINOX和S-IROX疗法。III期研究的主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。

该试验最初计划招募732名患者，但由于中期分析结果试验被提前中止，本研究报告了527名患者的结果。527名患者被随机分配到GnP组176人。mFOLFIRINOX组175人，S-IROX组176人，三组患者的年龄、性别、组织学类型和原发部位等背景因素非常均衡。

●中位OS

GnP组：17.0个月

mFOLFIRINOX组：14.0个月(HR：1.29，95% CI：0.98-1.70)

S-IROX组：13.6个月(HR：1.29，95% CI：0.98-1.70)

尽管没有显著差异，但以奥沙利铂为基础的化疗组有表现较差的趋势。

●中位生存期PFS

GnP组：6.7 个月相似或略差

S-ROX组：6.7个月(HR：1.07，95% CI：0.84-1.35)

mFOLFIRINOX组：5.8个月(HR：1.15，95% CI：0.91-1.45)

mFOLFIRINOX组略差。

●客观缓解率ORR

GnP组：35.4%

mFOLFIRINOX组：32.4%

S-IROX组：42.4%

S-IROX组呈略微上升趋势，但并没有转化为生存率。

●在安全性方面

GnP组出现3级或以上中性粒细胞减少症的比例为60.3%，高于mFOLFIRINOX组(51.5%)和S-IROX组(38.7%)。但GnP组的发热性中性粒细胞发生率为3.4%，低于mFOLFIRINOX组(8.8%)和S-IROX组(7.5%)。

常见厌食和腹泻等胃肠道毒性中，3级或以上的厌食主要在以奥沙利铂为基础的化疗组中往往较高(mFOLFIRINOX组为22.8%，S-IROX组为27.6%，而GnP组为5.2%);3级或以上腹泻同样是在以奥沙利铂为基础的化疗组中较高，GnP组为1.1%，而mFOLFIRINOX组为8.8%，S-IROX组为23.0%。这可能是由于氟尿嘧啶类药物和伊立替康的影响，估计在临床试验中难以控制。

综上所述，考虑到本研究的结果，GnP疗法是治疗转移性胰腺癌的首选一线疗法。但同时也应考虑NAPOLI 3 试验中报道的脂质体伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸+奥利铂(NALIRIFOX)联合疗法，因为事实证明NALIRIFOX在OS方面优于GnP，但腹泻和恶心，呕吐等胃肠道毒性反应的发生率较高。NALIRIFOX疗法今后有望在日本得到发展，但它是否适合在日本实际临床使用则备受关注。此外，由于在一些胰腺癌中发现了BRCA基因突变，预计今后也将针对这一靶点进行解析。