日本如何精准治疗肝癌
肝癌的药物治疗进步很大，手术治疗、介入治疗等多学科治疗如何使患者最大获益，不仅是肝癌专家们的课题，也是患者朋友们的选择难题。我们常收到到期望赴日本治疗肝癌的咨询，绝大多数患者是因为国内治疗后效果不理想的，而经过治疗后日本的肝癌专家则很难接手继续治疗，因为不同国家的治疗策略不同，甚至专家们的理念不同。
借最新一届日本消化外科年会(2023年7月)日本一流专家们的学术演讲内容，我们试着归纳一下“肝癌药物治疗+外科治疗的策略和发展”，分享给大家参考。
1、Vp3/4肝癌：肝切除术、阿特珠单抗+贝伐单抗、乐伐替尼的疗效
日本神户大学肝胆胰外科的小松昇平博士报告了他所在机构关于“Vp3/4肝细胞癌的多学科治疗”的结果。
Vp3/4：肝门静脉癌栓3/4级
2021版《肝癌临床诊疗指南》明确了脉管侵犯的两种治疗方法：手术切除和药物治疗。而在2017版中，记载治疗方式是栓塞、手术切除、动脉灌注、分子靶向药物。可以这么说，原本混乱的治疗思路已经被整合到了这两种方式上。然而，在BCLC分期系统中，对Vp3/4患者只推荐全身化疗。小松博士表示，Vp3/4患者的预后在不治疗的情况下为2-4个月，在索拉非尼的SHARP试验和Asia-Pacific试验中为3-4个月。而肝切除手术后，该数据为9-20个月。
为此，小松博士分析了阿特珠单抗+贝伐单抗、乐伐替尼治疗Vp3/4患者的结果。研究对象为2000~2019年期间接受肝切除术的100名受试者，以及2018~2022年期间接受药物治疗(阿特珠单抗+贝伐珠单抗、仑伐替尼)的26名受试者。肝切除组中，80%以上为多发，42例行根治性切除，58例行减瘤切除，18例发生肝外转移。
肝切除组的中位总生存期(MST)为14.5个月，3年总生存期(OS)率为16.8%，与既往没有显著差异。Vp3(37例)和Vp4(63例)之间的MST没有显著差异，根治性切除和减瘤性切除之间也没有差异。预后因素分析中未发现明显因素。由此，小松博士得出其所在机构的研究结论：Vp3/4患者手术后的中位总生存期为15个月左右，且生存期不受任何其他因素的影响。但这些数据仍局限于一定(术后复发，索拉菲尼是唯一的药物疗法)背景之下。
药物治疗组的26名患者中，16名多发。16人接受阿特珠单抗+贝伐单抗治疗，10人接受乐伐替尼治疗。根据mRECIST的评价标准，阿特珠单抗+贝伐单抗的缓解率为50.0%，乐伐替尼为37.5%;如果根据RECIST标准，缓解率分别37.5%和25.0%。与所有患者的缓解率相比，Vp3/4患者的缓解率有更好的趋势。26名患者的MST为9.8个月，1年OS为42%，阿特珠单抗+贝伐单抗的MST为15个月，1年OS为59%;乐伐替尼的MST为9.8个月，1年OS为22%。在接受阿特珠单抗+贝伐珠单抗治疗的16名患者中，5名获得完全缓解(CR)，并且在没有药物治疗的情况下未复发。在其他3名患者也观察到了肿瘤缩小。
1名80多岁，Vp4/T3N0M0,接受过局部治疗的患者因不想手术，我们对他进行了阿特珠单抗+贝伐单抗的药物治疗。虽然CT上显示肿瘤没有变化，但肿瘤标志物升高。原本是考虑局部治疗的，建议进行手术切除。但是患者家属最终选择了质子治疗。结果，肿瘤标志物完全恢复正常，在没有进行药物治疗的情况下，患者在20个月后仍然保持CR。
在IMbrave 150 研究中，阿特珠单抗+贝伐单抗的MST为19.2个月(ASCO GI 2021)，亚分析中Vp4的MST为7.6个月(ASCO 2021)。基于这项研究，小松博士表示，将阿特珠单抗+贝伐单抗与局部治疗相结合可能会进一步延长OS，并有望实现“无药控制”。
2、如何根据药物特性采用联合治疗
日本东京医科齿科大学研究生院肝胆胰外科赤星径一教授以《晚期肝细胞癌手术与药物治疗的最佳联合治疗策略的研究》为题，报告了阿特珠单抗+贝伐单抗，或者乐伐替尼与手术联合治疗的有效性和安全性的检查结果。
日本东京医科齿科大学研究生院肝胆胰外科赤星径一教授以《晚期肝细胞癌手术与药物治疗的最佳联合治疗策略的研究》为题，报告了阿特珠单抗+贝伐单抗，或者乐伐替尼与手术联合治疗的有效性和安全性的检查结果。
关于乐伐替尼的研究是在患有晚期肝癌(BCLC B/C)、未接受过全身系统治疗、保留肝功能、且PS 0-1的患者中进行的。15名患者中，73%有非病毒性肝病，7名BCLC-B，8名BCLC-C，12名初发，3名复发。复发的既往治疗为经动脉化疗栓塞(TACE)，射频消融(RFA) + TACE ，以及肝切除术各1人。乐伐替尼的缓解率为33.3%，全部为部分缓解(PR)。蜘蛛图(也叫雷达图,一种用于可视化多变量数据的图表)表明：乐伐替尼的效果在开始给药后1-3个月左右显现。肿瘤标志物分析中，基于mRECIST评价标准，AFP与抗肿瘤功效相关联，但PIVKA-II并未显示关联。
在接受乐伐替尼治疗后，15名患者中有8人(53.3%)进行了手术。多发性肝癌，BCLC-B的7名患者中，3人(43%)接受了手术并实现了R0切除。未能手术切除的原因为肿瘤增大2例，肝功能障碍1例，其他疾病1例。在4名可切除的BCLC-C患者中，3名(75%)接受手术并实现R0切除。无法切除的4名患者(3名肝外转移，1名Vv3)中，2名(50%)接受了手术，均为R2切除。
接受手术的8名患者接受乐伐替尼治疗的中位时间为BCLC-B患者69天，BCLC-C患者210天。从停药到手术的中位时间为12.5天(范围6-28天)。术后没有发生严重并发症或死亡，中位住院时间为17天。与未接受药物治疗的患者相比，接受手术的患者预后较好，但复发率较高。基于这些结果，大约一半的BCLC-B/C可以在乐伐替尼用药之后安全地进行切除手术。
接下来，对40名患者进行了阿特珠单抗+贝伐单抗的研究分析。19名BCLC-B患者和21名BCLC-C患者的43%接受一线阿特珠单抗+贝伐单抗治疗，57%接受二线及以上治疗。疗效到达CR的5%，PR的21%，有效率为26%。有1名患者成功转化为手术治疗。这位患者为巨型肝癌且单发，同时伴有肝硬化。BCLC分级A，因肝功能不足而放弃了手术治疗。给予乐伐替尼后未见效果，之后进行了3次TACE治疗，然后还联用了索拉非尼。再后来，阿特珠单抗上市后又调整为阿特珠单抗+贝伐单抗。给药9个疗程后，PIVKA-II下降，肿瘤缩小并达到PR。PIVKA-II恢复正常后，根据患者意愿进行了肝切除术。虽然是R0切除，但术后总胆红素升高，住院了121天后肝功能恢复了正常。病理上已经到达了CR，术后2年未复发。
阿特珠单抗+贝伐单抗在患者中起效的时间段不同，部分患者起效在半年以后。根据经验，术后肝功能相关并发症的发生率可能会增加。而“在我看来”，对于有可能进行序贯根治性手术的病例，例如技术上可以切除但术后复发风险较高的病例，可以考虑先进行乐伐替尼治疗，在2-3个月后进行手术。而对于不太可能转化到手术的病例，如肝外病变、Vp4/Vv3以及多发病例，考虑先行使用阿特珠单抗+贝伐单抗，然后在4-6个月后进行手术。但这未来还需要多机构仔细核实。
3、临界可切除/不可切除：联合治疗的疗效
日本九州大学研究生院胃肠综合外科教授伊藤心二博士报告了乐伐替尼、阿特珠单抗+贝伐单抗联合肝切除的结果，题为《外科手术对药物治疗后晚期肝细胞癌的影响》。
在对乐伐替尼治疗患者的回顾性分析中，伊藤博士的研究小组报告称，手术病例(12 名)比非手术患者(43 名患者)预后更好(Itoh et al. Int J Clin Oncol. 2022;27(11):1725-1732)。这与BCLC-B 或BCLC-C亚组的趋势类似。乐伐替尼治疗后接受手术的 12 名患者复发率较高，只有 3 名患者(25%)没有复发。为此，“最终的命题将是序贯治疗中的手术治疗应该在什么时间点介入的问题。”
关于化疗后接受肝切除的临界可切除(BR)或不可切除患者的分析结果。BR定义为肿瘤在4个以上，脉管侵犯(MVI：Vp3/4或Vv3)。在12名患者中，8名为BR(5名多发，3名脉管侵犯)，4名无法切除。BR患者中接受乐伐替尼治疗的7名，1名接受阿特珠单抗+贝伐单抗治疗，3名不可切除患者先接受阿特珠单抗+贝伐单抗治疗，然后进行切除，1名患者接受乐伐替尼的单药治疗。
在乐伐替尼治疗后切除肿瘤的8名患者中，根据RECIST4标准有4人被评估为PR。如果根据mRECIST标准则有6人为PR。在复发的3名患者中，肿瘤标志物呈U型，即给药后先下降，但随后又上升。不过，最近又有1人复发。该患者的肿瘤直径为7cm，有5个病灶，在乐伐替尼治疗两个月后切除，肿瘤标志物趋势正常，但在第11个月复发。伊藤教授认为："在BCLC-B病例中，可以考虑进行手术以及术前治疗的方式。事实上，在没有复发的患者中，1名BCLC-B，肿瘤直径14cm、有4个病灶的患者在接受了乐伐替尼和TACE治疗后，肿瘤标志物下降，进行了手术后13个月没有复发。TACE也可能也起了一些作用。
4名患者在阿特珠单抗+贝伐单抗治疗7-30个疗程后接受了肝切除术。按照RECIST标准，3名患者为PR，1名患者为CR;按照mRECIST标准，2名患者为PR，1名患者为CR。4名患者中有2名肿瘤标志物恢复正常，2名“凸”型下降，4名患者中有1名复发。1名肿瘤直径为14cm并有肺转移的患者在接受阿特珠单抗+贝伐单抗治疗4个月后，肿瘤标志物恢复正常，肿瘤缩小至 10厘米，肺转移灶消失(Fukunaga et al. Clin J Gastroenterol. 2023;16:224-228)。在接受了肝切除术后20个月来没有复发，但发生了肠炎。因此需要注意阿特珠单抗+贝伐单抗用药的手术后并发症。
对于接受肝切除术患者的分析表明，切除前先接受全身治疗的患者(12人)OS 比先进行手术的患者更长。关于哪种药物更好，伊藤博士等人的研究提示，当PET-CT FDG积累越高时，癌细胞中PD-L1蛋白表达率也越高，阿特珠单抗+贝伐单抗的缓解率也越高(Itoh et al. Hepatol Commun 2021;5:1278-89)。因此，对于FDG高摄取的患者，考虑使用阿特珠单抗+贝伐珠单抗的治疗策略。
综上所述，药物治疗后进行手术可能会改善晚期肝细胞癌的预后，降低肿瘤标志物。他还表示，乐伐替尼和阿特珠单抗+贝伐单抗作为肝切除术的联合治疗很有用。可以期待使用阿特珠单抗+贝伐单抗以缩小肿瘤。
4、如何将药物治疗和局部治疗相结合
对于双侧多发(最大直径3 cm，4个)肝细胞癌(BCLC-B)应选择哪种治疗作为一线治疗的问题，小松昇平博士认为：“如果技术上可以切除的话，首先进行手术”。IMbrave050试验研究了阿特珠单抗+贝伐单抗对高复发风险肝细胞癌患者的辅助治疗，显示出良好的结果(AACR 2023)。
对于Vp4的一线治疗方法，大多数与会者的意见是阿特珠单抗+贝伐单抗。有研究者指出，在阿特珠单抗+贝伐单抗的IMbrave150试验的亚组分析中，Vp4病例的中位OS为7.6个月。赤星博士表示，单纯切除术后复发风险很高，药物治疗与手术相结合的思路很重要，先从阿特珠单抗+贝伐单抗开始治疗，然后进行手术，如果辅助治疗获批的话反之亦然。对于Vp4合并静脉瘤的情况，有与会者提出了STRIDE方案(曲美木单抗+度伐利尤单抗)和粒子线治疗。另外还有人认为，此种情况不能使用贝伐单抗。因乐伐替尼的REFLECT试验中Vp4未纳入治疗标准，所以乐伐单抗也不适合。但动脉灌注是有良好治疗成绩的选择。
对于Vv3(下腔静脉)病例的一线治疗也被众多与会者推荐为“阿特珠单抗+贝伐单抗”。当被问及先使用阿特珠单抗+贝伐单抗，再进行肝切除术时切除时机的问题时，最多的意见是“一旦技术上可行马上”，其次是“肿瘤标志物或肿瘤直径逆转后”和“肿瘤标志物正常化后(AFP/PIVKA)”，以及“影像检查确认血流量减少后”等意见。当被问及不可切除的肝细胞癌通过药物治疗获得mRECIST CR的治疗时，许多与会者回答说，“如果技术上可以切除，那就切除”和“药物治疗直至PD”。然而，由于RECIST评估标准与mRECIST(肿瘤坏死标准)之间存在差异，因此有观点认为手术指征应由RECIST而不是mRECIST确定。
基于这些结果，大会主持人表示，治疗策略因治疗机构而异，大家一致认为药物治疗和手术治疗必须相结合。但对于如何结合的问题尚存在争议。未来还需要积极地进行多中心研究。
5、如何定义和治疗“临界可切除”
根据2021版《肝癌临床诊疗指南》，在没有肝外转移和脉管侵犯的情况下，推荐手术切除和全身治疗。因为没有任何证据，没有提及联合治疗。日本国立国际医疗研究中心的国土典宏教授表示：手术切除和全身治疗的结合预计对术后辅助疗法或新辅助治疗、或不可切除疾的转化有效。然而，不可切除的定义存在争议。对于结直肠癌肝转移，治疗策略可以分为可切除、不可切除、以及介于两者之间的不可最佳切除。"即使是技术上不可切除的病例，也有可能转阴，因为结直肠癌的化疗方法很给力。
根据2021版《肝癌临床诊疗指南》，在没有肝外转移和脉管侵犯的情况下，推荐手术切除和全身治疗。因为没有任何证据，没有提及联合治疗。日本国立国际医疗研究中心的国土典宏教授表示：手术切除和全身治疗的结合预计对术后辅助疗法或新辅助治疗、或不可切除疾的转化有效。然而，不可切除的定义存在争议。对于结直肠癌肝转移，治疗策略可以分为可切除、不可切除、以及介于两者之间的不可最佳切除。"即使是技术上不可切除的病例，也有可能转阴，因为结直肠癌的化疗方法很给力。
研究乐伐替尼作为肝癌的新辅助治疗的LENS-HCC试验纳入了技术上无法切除的患者和可切除但预后不良(肿瘤学上不可切除)的MVI(肝癌微血管侵犯)或肝外转移患者。结果显示，60%的患者可以进行R0切除，并且能够进行肝切除的患者预后良好(Tada et al. ASCO GI 2022)。目前，RACB试验正在研究阿特珠单抗+贝伐单抗的新辅助治疗。入选标准与LENS研究相同，不可切除标准包括肝内血管侵犯、伴随肝外转移、两者兼有、肉眼可见残留肿瘤(无法治愈但具有治疗意义的手术切除)、发生异时性肝外转移。每三周给予两个疗程的阿特珠单抗+贝伐单抗后，如果判断肿瘤可切除则进行手术切除，之后使用单药阿特朱单抗。如果判断无法手术，则继续使用阿特珠单抗+贝伐单抗2个疗程，再判断肿瘤是否可以切除。主要终点是无进展生存期，次要终点包括缓解率、OS、手术切除率和肉眼根治性切除率。
关于临界可切除，胰腺癌已经有了相当多的共识，但对于肝癌已经争论了好几年。关于“临界可切除”一词是否合适一直存在争议，国土博士认为有必要重新定义。日本肝癌研究学会和日本肝胆胰外科学会目前正在进行讨论。日本肝胆胰外科协会将进行问卷调查，根据调查结果和最近的证据，在网上召开专家小组会议，有可能在一年内或今年内提出一些建议。
综上所述，随着药物治疗的进步，手术切除联合药物治疗等多学科治疗受到关注。今后还需要通过临床试验和大数据分析来检验最佳组合，未来将可能针对每一位患者进行个体化治疗。