抗肿瘤免疫疗法原理简介

人体的免疫细胞和其他细胞(包括正常的体细胞、癌细胞、病毒、细菌、寄生虫)之间交流信息产生某种反应(后果)是通过抗原、受体和配体结合发生的。受体和配体相当于我们的喉舌和耳朵，抗原则相当于声音→细胞间的语言交流方式。抗原、受体、配体也都是蛋白质，也有基因，此处不用想得过于复杂。

大概10年前出现的PD1抗体、CTLA-4抗体这类免疫检查点抑制剂(以下称ICI)为癌症治疗提供了另一条选择，提高了癌症患者的生存率。但对该治疗的应答者只占所有实体肿瘤患者的30%。然后医学上用PD-L1的表达率、MSI状态等作为预测有效/无效的预测标志物来决定某病人是否可以用ICI治疗，其准确率并非完全准确。

现实为什么这么难?癌细胞具有把自身组成物质(蛋白质)置于细胞表面的特性，这些细胞表面的蛋白质叫做癌细胞抗原。免疫细胞中的T细胞通过识别癌细胞抗原与癌细胞发生反应，即攻击癌细胞。这些癌细胞抗原有两大类，一类抗原来自体细胞(正常细胞)的组成成分，即癌细胞有的正常细胞也有，这类抗原被称作“相关抗原”，比如CEA(也是肿瘤标志物之一);另一类抗原来自因基因突变形成的癌细胞分泌的独特抗原，正常体细胞不具备这种抗原，被称为“新生抗原(neo-antigens)”，而且新生抗原激发的免疫反应更强烈~抗肿瘤能力更强。T细胞通过识别相关抗原既攻击癌细胞也攻击正常细胞产生副作用，T细胞通过识别新生抗原攻击癌细胞则不攻击正常细胞(因为正常细胞不具备新生抗原而免受攻击)不产生副作用。因此，用ICI治疗后约一半的人出现不良反应，另一半的人不出现不良反应，与是否出现疗效无关(只有老年病人出现严重的银屑病与疗效正相关)。

免疫抗癌能力下降或消失的最大障碍来自癌的有多种免疫逃逸路径→癌通过这些路径减弱免疫反应，免疫抗肿瘤作用下降。

路径1：癌细胞通过PD-1和PD-L1/2，B7等蛋白的天然免疫抑制(平衡)结构，误导免疫细胞将癌细胞识别为正常细胞，脱开免疫攻击。

对策：注射抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体，通过遮蔽免疫抑制语言通路，释放免疫细胞活性恢复T细胞攻击癌细胞的正常功能。而如何更准确地预测免疫与癌之间是否存在该通话路径，也就是预测ICI是否有效，需要进一步开发预测标志物。

路径2：癌细胞自身具备免疫编辑功能，为了躲避被免疫攻击，癌细胞使抗原脱落、隐藏。用ICI治疗时T细胞无法识别抗原就无法攻击癌细胞。

对策：包括引入癌抗原的各种免疫细胞疗法可能增强免疫细胞与癌细胞对话，发生抗肿瘤免疫反应。

路径3：具有攻击能力的免疫细胞如果无差别攻击自身正常细胞，则带来“自身免疫性疾病”，免疫系统本身设置了避免攻击自身的结构，而这种多途径的平衡结构直接抑制了免疫细胞攻击癌细胞的能力。在肿瘤环境下，这种抑制能力被加强了。

对策：通过药物或细胞疗法去除一定数量的Treg细胞等解除免疫自身的抑制释放更大的抗肿瘤免疫活性。同时，要获知患者的免疫抑制结构，也需要发现新的预测标志物。

除了免疫逃逸路径，肿瘤微环境也影响抗肿瘤免疫应答的强弱，日本癌症研究会正在进行的研究。 *肿瘤微环境指肿瘤内部及肿瘤周边的，局限的生物环境。在这个微小环境中正常细胞与癌细胞交织，正常的细胞因子与非正常的肿瘤趋化因子并存。

1)肿瘤微环境下，T细胞激活与抑制机制的解析 着眼于T细胞抗肿瘤的研究，正常环境中T细胞通过识别抗原，利用T细胞受体与癌细胞建立语言沟通，而PD1/B7等蛋白这些共刺激蛋白又打断了T细胞与癌的沟通，从而自身抗肿瘤免疫反应失能。ICI阻碍共刺激蛋白的干扰，释放免疫能力的同时，本身处于平衡状态不被T细胞攻击的正常细胞开始受到攻击，从发患者发生了诸多种类的自免性疾病。理想的状态是将CD8+T细胞的活性局限地释放在肿瘤微环境中，而不是目前的全身。科学家正在努力寻找肿瘤微环境与身体其他正常部位的免疫机制差异，从而寻找到控制其他部位避开免疫攻击的钥匙，最终使抗肿瘤免疫反应仅发生在免疫微环境中，而不造成副作用。

2)肿瘤微环境下，代谢与免疫应答的关系解析 目前的研究已知代谢机制对T细胞的分化和功能起着重要作用。T细胞的激活有亚型的特异性代谢机制，这一过程发生障碍时T细胞的生存率和功能则下降。比如CD4+、CD8+T细胞在活取mTOR信号后亢进，Treg细胞在接收AMPK信号时继脂肪酸酸化后发生线粒体磷酸化亢进。又发现肿瘤细胞和T细胞都可以在低葡萄糖低氧状态下生存，细胞的能量代谢需要葡萄糖和氧，已知癌细胞具有变换自身适应低糖低氧的能力，那么T细胞是如何适应这个环境的，还有待研究。如果能解析T细胞的所有代谢过程，就又希望人为地增强浸润性T细胞的抗肿瘤功能，提高抗肿瘤免疫应答，获得更高的疗效。

3)肿瘤微环境下，T细胞浸润机制的解析 癌细胞构建的微环境中生物反应与正常组织的不同。一方面，肿瘤释放血管新生因子可促进生成新血管，这些新血管为肿瘤的无限增殖提供养料;另一方面，清除癌细胞的T细胞和抑制免疫的T细胞也通过新生血管在肿瘤微环境内外流动。细胞运输与通过化学反应参与移动的趋化因子相关。免疫细胞携带有多种趋化因子受体，不同的受体对应不同的趋化因子，它们之间的反应决定着细胞在组织之间的游走和聚集。目前已经发现了50种趋化因子和20种它们的受体，并已经解析了它们的产生和发现机制。通过研究细胞癌变、生物信号和趋化因子的产生之间的关系，寻找方法使免疫细胞浸润癌组织的研究非常盛行。比如我们研究恶性黑色素瘤时发现浸润肿瘤局部的CD4+FOXP3(high)CD45RA抑制性T细胞高表达趋化因子4(CCR4)，使用CCR4抗体可以选择性清除肿瘤微环境中的Treg细胞，从而增强T细胞的抗肿瘤免疫应答。这只是一小步，解析所有趋化因子与T细胞及趋化因子受体的研究还有很多很多工作要做。

总结

无论带瘤还是不带瘤，每个人的免疫都有天然抗肿瘤能力。而癌抑制了带瘤者的抗肿瘤免疫功能，如上所述，任何一个环节的免疫抑制都会减弱这种天然的抗癌能力。目前，明确具备有意义临床差异的免疫疗法只有上市的ICI，而疫苗、细胞疗法属于前言探索性的方法，患者可能从中获益，但有效率比ICI更低。患者同时使用ICI、疫苗、细胞疗法是一个更好的选择，这了患者需要更好的体力和经济能力。要特别注意的是，患癌时间长肿瘤量大、体力不支的患者很难从免疫疗法(包括ICI)中获益，选择免疫疗法应该重视介入时机。