日本申请上市全球首个CLDN18.2靶向药物

6月9日，日本制药公司安斯泰来(Astellas Pharma)宣布，已向日本厚生劳动省提交了CLDN18.2单抗zolbetuximab的新药申请，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌。

如果获批，zolbetuximab将成为全球首个获批的CLDN18.2靶向治疗药物。

关于安斯泰来

安斯泰来制药集团(Astellas Pharma Inc.，TYO：4503)是一家总部位于日本东京的研发型制药企业，在全球范围内研发、生产、销售创新型医药产品。由原来日本的山之内制药株式会社与藤泽制药株式会社在2005年4月合并而成。

关于CLDN18.2

CLDN18.2是一种在正常胃细胞中发现的跨膜蛋白，是控制细胞间分子流动的上皮和内皮紧密连接的主要成分。CLDN18.2属于CLDNs家族成员，属于CLDNs18的亚型，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。

CLDN18.2最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌(70%)，胰腺癌(50%)，食管癌(30%)等。据不完全统计，目前在研的CLDN18.2接近上百种，药品涉及单抗、双抗、ADC和CAR T细胞疗法。

关于Zolbetuximab

Zolbetuximab是Ganymed(安斯泰来子公司)自主研发的一种靶向claudin 18.2(CLDN18.2)的first-in-class单克隆抗体，可特异性识别并结合CLDN 18.2。临床前研究表明，zolbetuximab通过激活两种不同的免疫系统途径(抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性)诱导癌细胞死亡。是首个在三期研究中取得阳性结果的靶向CLDN18.2胃癌药物。

此次新药申请是基于3期SPOTLIGHT和GLOW临床试验的结果。

SPOTLIGHT研究

SPOTLIGHT研究是一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验， 主要研究终点无进展生存时间(PFS)和关键次要终点总生存期(OS)均实现了统计学意义的显著提升 。结果显示，zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组，与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面都实现了统计学意义的显著提升。

相比于安慰剂+mFOLFOX6组，zolbetuximab与mFOLFOX6联合用药将疾病进展或死亡风险降低了24.9%(P=0.0066)，两组中位PFS(mPFS)分别为10.61个月和8.67个月。

GLOW研究

GLOW研究是一个全球多中心临床研究，共18个国家、地区，166家医院参加了这项重要的研究。在此项临床研究中，与安慰剂联合CAPOX组相比，Zolbetuximab与CAPOX的联合用药组在无进展生存期(PFS)方面实现了统计学意义的显著提升。可延长1.4个月PFS、2.2个月OS。此外，zolbetuximab组和安慰剂组的客观缓解率(ORR)分别为53.8%和48.8%;两组的严重不良事件(TEAE)发生率也相近。

具体而言，相比于安慰剂联合CAPOX组，Zolbetuximab与CAPOX联合用药将疾病进展或死亡风险降低了31.3%(HR=0.687;P=0.0007)，达到GLOW研究的主要终点。治疗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为8.21个月(95%CI：7.46–8.84)，和6.80个月(95%CI：6.14–8.08)。

该研究还显示在关键次要终点方面，Zolbetuximab与CAPOX联合用药显著延长了总生存期(OS)，将死亡风险降低了22.9%(HR=0.771;P=0.0118)。治疗组和安慰剂组的中位总生存期分别为14.39个月(95%CI：12.29-16.49)和12.16个月(95%CI：10.28-13.67)。

研究中关于治疗期间严重不良事件(TEAE)方面，两组的发生率相近(Zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为47.2%对49.8%)，且与以往研究一致。在GLOW研究期间，Zolbetuximab治疗组与安慰剂组最常见的治疗期间严重不良事件分别是恶心(68.5%对50.2%)、呕吐(66.1%对30.9%)和食欲下降(41.3%对33.7%)。