日本QST医院：全球首次使用重离子治疗致命性室性心律失常

2023年2月，全球首例重离子治疗致死性室性心律失常在日本QST医院完成。

无痛、微创，包括准备时间在内，总治疗时长不到1小时(照射时间仅8分钟)。

以往，X射线可用于难治性室性心动过速的外照射，但存在难以完全避开治疗区域周围健康组织的问题。因此，X射线难以治疗靠近供给心脏营养的冠状动脉的病灶。日本QST医院利用重离子线的物理特性成功避开了冠状动脉。

迄今为止，重离子治疗主要用于癌症治疗。今后，重离子治疗将有望成为顽固性心律失常患者的新的治疗选择。(特殊临床研究，日本厚生劳动省授权号jRCTs032190041，https://jrct.niph.go.jp/re)。

致命性室性心律失常，是需要紧急治疗的极其严重的心律失常。室性心动过速是指心脏每分钟跳动超过120次，有时会导致心室颤动，从而导致心源性猝死。可引起室性心动过速的典型器质性心脏病包括心肌梗塞、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病和心脏结节病。在日本，每年有60,000~80,000人死于心源性猝死，预计在老龄化社会中这一数字还会进一步增加。室性心动过速目前主要通过药物、导管消融术和植入式心律转复除颤器进行治疗。但现实中由于多种原因，通常无法获得所有这些治疗。

体外放疗有望成为室性心动过速的第四种选择。目前，与心肌梗死或心肌病相关的室性心动过速是一个很好的指征。治疗无需麻醉，照射时间极短，对患者创伤小。迄今为止，放射治疗的适应症大多局限于肿瘤疾病，但将治疗应用于完全不同的疾病领域——心律失常，则极具创新性。

但这种治疗方法仍在开发中，具有一定的局限性。X射线是全世界首选的放射线，但当滋养心脏的冠状动脉与要治疗的区域接近时，治疗就会变得困难。因此，我们使用重离子，因为它具有能够调节发射能量的物理特性。重离子治疗为X射线高风险患者增加了新的选择，使心律失常放射治疗领域向前迈出了重要的一步。

1、临床研究的背景

在癌症治疗中，立体定向体部放射治疗(SBRT)等放射治疗技术的进步使得高剂量的辐射能够被输送到目标，同时最大限度地减少对目标组织附近的正常器官的损害。应用该技术，自2017年以来，针对难治性致死性室性心律失常(室性心动过速)进行了外部放射治疗，取得了极好的治疗效果(Cuculich PS, et al. NEJM, 2017)。

日本东海大学研究小组于2019年首次在日本国内进行了这种治疗，并报告了其结果(Heart Rhythm Case Rep. 2021;7:306-311.)。对于目标设定，研究者们独立纳入了使用核心脏病学的功能评估方法(99m Tc-TF、I123 MIBG、F18 FDG-PET等)以制定详细的治疗计划(Circ Rep. 2023 5:69- 79)。 同时，研究者们一直在研究什么方法能够更加有效地减少对健康组织的辐射暴露。

这是一个使用重离子的临床实施方案。

让我们比较一下X射线和重离子束的剂量分布。如上图所示，如果在距体表8cm深处有肿瘤，X射线进入体内时能量在靠近皮肤表面处最大，随着它深入身体剂量逐渐减小。

而重离子束可以设置为在病灶前增大辐射能量，然后快速衰减。因此，可以集中辐射剂量并减少对正常组织的影响。此功能应用于心脏，相信将有可能减少对目标周围微结构(冠状动脉、主动脉瓣、房室结等)和心后器官(气管、食道、大血管等)的影响。

2、临床研究的实施

重离子放射治疗于1994年在国立放射线科学研究所(现国立量子放射线科学技术研究所：QST医院)开始实施，迄今已在约15,000名癌症患者中使用。用于治疗的加速器全世界有15台，而日本就有7台，使日本成为世界领先的重离子放射治疗国家之一。

作为新一代放疗手段，重离子治疗一直被用于癌症、肉瘤等恶性肿瘤疾病的治疗。而这次是首次尝试将其应用于非肿瘤疾病。患者自行进入治疗室，不使用麻醉剂，治疗时间含准备过程一共1小时，照射时间8分钟。治疗期间无植入式心律转复除颤器故障或失效，生命体征平稳。治疗后无急性心包炎、心力衰竭等并发症，4天后患者安全出院。马上就要治疗1个月了，没有任何不良反应。

放疗的抗心律失常作用通常在3个月的观察期后进行评估，但我们计划在门诊仔细监测进展情况，同时考虑到晚期放疗并发症。无论是使用X射线的SBRT，还是使用重离子，都是高精度的放疗。希望未来，我们可以根据心脏靶区的位置和患者的病理特点，可以进行选择最合适的那个治疗方法。

3、未来展望

放疗抑制心律失常的潜在机制正逐渐变得清晰。通过导管消融治疗心律失常旨在物理中断导致室性心动过速的异常电路。治疗效果是通过高频热烧灼，或者通过气体冷却引起冻伤，使心肌组织纤维化。

据研究报导，放疗从照射初期(次日~1个月)开始可观察到心律失常抑制效果，而无需等到纤维化形成时的3~6个月。换句话说，推测早期的抗心律失常作用不一定是由纤维化引起的。

从1997年开始，本课题组就碳离子束(重离子束)作用于心脏的电生理机制进行基础研究。在2000年的美国心脏协会科学会议上，我们首次阐明了“辐射的抗心律失常作用”。作为主要机制，我们发现碳离子束刺激心肌间隙连接蛋白连接蛋白43(Cx43)。近年来，碳离子束不仅用于室性心律失常，还用于心房颤动(Circ J. 2022)。除了在使用老龄兔的心房颤动模型中恢复连接蛋白40/43(Cx40/43) 外，推测一种机制是抑制过度的幼年交感神经。

连接蛋白在控制细胞间通讯中起着重要作用，已知它们显著降低心脏衰竭。心脏衰竭是心律失常发展的一个因素。在衰竭的心脏中，交感神经系统和肾素-血管紧张素系统被激活以代偿心脏收缩力减弱。由于交感神经系统激活可作为心律失常的调节剂，因此通常使用β受体阻滞剂来抑制它。由于重离子在改善细胞间通讯和抑制交感神经增生方面发挥作用，因此它们有可能被开发为心力衰竭的治疗方法。