日本QST医院专家介绍：重离子治疗肝内胆管癌

2022 年12月，在日本胆管学会举行的胆管癌讲座上，来自日本QST医院(原国立放射线科学研究所)的若月優博士介绍了“肝内胆管癌的重离子治疗”。日本就医网将讲座内容整理出来分享给有需要的朋友们。

重离子治疗特点：高剂量聚集以提高生物效应

手术、化疗和放疗被称为癌症治疗的三大支柱，并且这三大支柱中的每一个都在进化。例如，减轻患者负担的微创手术-达芬奇的机器人手术、化疗中的分子靶向药物和免疫检查点抑制剂，放疗中的重离子治疗等等。

放疗机械的精度已经很高，即使是传统的X射线治疗也已经达到了剂量浓度极高的程度。而重离子放疗除了高剂量浓度之外，还结合了另外1个特点：提高了攻击癌细胞的能力及放射生物学效应。

从剂量分布来看，当用普通X射线治疗时，大量辐射会聚集于病灶并穿透病灶。而重离子束可以在某一深度停止。不仅减少了射线在病灶前的聚集，将射线聚集于病灶，而且射线几乎不会穿透到病灶后方。目前使用X射线进行的高精度放射治疗是通过从各个方向施加辐射来集中剂量的方法。

下图是肝细胞癌放射治疗的一个例子。左边的剂量分布图显示了立体定向体部放疗(SBRT)的治疗情况，从七个不同的方向对肝脏中的癌病灶进行集中辐射，使非常高剂量的辐射集中在病灶。但这有一个缺点：辐射是从不同的方向发出的，这导致少量的辐射会散布在周围。

而重离子放疗利用重离子束的停止特性，可以仅从两个方向对病变区域施加高剂量的放射线，可以在几乎没有损伤的情况下对正常肝脏进行治疗。这就是重离子治疗的主要特征之一。

放射疗法可以通过断裂DNA双链来杀死癌细胞。普通射线只能一条一条地破坏DNA链，而重离子束中的碳离子束可以轻松同时切割双链，治疗效果比X射线高出两到三倍。

由于重离子放射治疗比传统的X射线具有更高的剂量聚集性，因此更安全、更有效。具有前景广阔、适合短期治疗的特点，并且能够用于普通X射线和质子线难以起效的癌症。

日本重离子治疗的历史和成绩

1977年，美国劳伦斯伯克利国家实验室在世界上首次进行了重离子放射治疗。当时CT、MRI等影像诊断技术尚未普及，无法进行精准治疗。15年里只进行了400例治疗。从那以后，美国就停止了重离子治疗，再没有使用过。而日本在劳伦斯伯克利国家实验室的治疗一结束就开始重离子治疗。这项技术在日本得到了蓬勃发展。

上图是日本重离子治疗的历史，黑字代表的是QST医院(原国立放射线科学研究所：NIRS)，蓝字表示其他医疗结构。1988年日本开始建造医用加速器(HIMAC)，1994年开始重离子放射治疗的临床试验。大约10年后，临床试验的结果得到认可，从2003年开始重离子治疗被纳入先进医疗，骨和软组织肿瘤自2016年起纳入保险范围，头颈部肿瘤和前列腺癌自2018年纳入保险范围. 2022年春季，肝细胞癌、肝内胆管癌、胰腺癌、结直肠癌复发、宫颈腺癌也被纳入医保范围。

目前在日本有7个医疗机构和设施在进行重离子放射治疗。全世界共有14个，欧洲只有4个，中国只有3个。也就是说，世界上一半的重离子放射治疗设施都在日本。在美国，由于劳伦斯伯克利的失败经验，目前没有提供治疗的机构和设施，但梅奥诊所佛罗里达校区去年开始建造重离子设施。

在很多人的印象中，欧美国家在尖端医疗方面更先进。但在重离子治疗领域上，日本才是处于世界领先地位的。

从QST医院每年的收治人数变化来看，自1994年开始收治以来，收治人数逐渐增加。到2022年3月，已经收治14000多名病患。起初都是进行临床试验，之后向先进医疗、保险医疗过渡。去年，超过60%的患者接受了医疗保险覆盖的重离子治疗。2022年4月份以来，很多病种都纳入了医保范围，目前约80%的收治患者都在医保范围内。

重离子治疗肝内胆管癌的成绩

2022年4月，无法切除的肝内胆管癌的重离子治疗被纳入(日本)保险范围。

据日本厚生劳动省发布的统计数字显示：85例接受重离子放疗的肝内胆管癌患者1年生存率为79%，2年生存率为47.6%，3年生存率为37.7%，中位生存时间为22.1个月。不良事件中，5例(5.9%)发生3级以上不良事件，胆管狭窄3例、胃出血、胆道出血5例。

而常规放疗的肝内胆管癌患者2年生存率为18.3%，中位生存时间为10.4个月。SBRT的2 年生存率为25.3%，中位生存时间为11.7个月。

这表明，重离子治疗肝内胆管癌具有显著的疗效。

肝内胆管癌，如果可以通过手术切除，优先建议切除。如果不能手术，以往化疗是唯一的选择。而如今，重离子放射治疗是一种新的选择。在QST医院，肝内胆管癌患者每日进行一次治疗，一共进行4天。需要注意的是，重离子治疗只是一种局部治疗。而肝内胆管癌很容易发生远处转移和淋巴结转移。因此在使用重离子放射治疗前，如果可能的话，治疗前后建议进行化疗。

至于副作用，暴露于重离子照射区域的部分会出现肝功能下降。与手术相比，肝功能的下降是轻度的，在极少数情况下可能会出现严重的肝损伤。还可能引起胃肠道损伤。当重离子放射线以治愈癌症所需的剂量照射到大肠、小肠和十二指肠时，可能会引发溃疡和出血。因此，重离子治疗的条件之一是照射部位需与胃肠道保持一定的距离。一旦出现此类症状，需要经常使用内窥镜进行观察。

照射部位附近的皮肤可能会变红，但一个月左右就会好转。接近肺部的治疗可能导致肺炎、胸膜炎或胸腔积液。这种情况很少见，即使出现也通常会在大约一年的时间内缓慢改善。如果病灶靠近肋骨，照射可能会引发肋骨骨折。通常发生在照射后6个月~2年的时间里，有疼痛感。但服用止痛药观察半年左右的时间，骨折处闭合，疼痛消失。

下面这个肝内胆管癌的病例进行了4次 共60 Gy的重离子照射，病灶得到了大范围的治疗。由于癌细胞可能发生较广泛的转移，原则上需要照射约1cm的范围。在某些情况下，可能会沿胆管照射2cm的范围。右边的图像是治疗3个月后，病灶仍然存在。重离子束的一个特点是病灶变化缓慢，所以通常三个月后仍可见病灶。周围的黑色部分是照射范围，正在逐步变黑。这部分的癌细胞基本已经没有了功能。一年后，像斑点似的病灶仍然存在，但它们明显缩小了。从开始治疗到现在快3年，患者一直没有复发。

再介绍一例横跨肝脏两叶的17 cm的巨大肝细胞癌。手术难度大，进行长时间的化疗后病灶大小并没有变化。在QST医院，医生对覆盖肝脏三分之二的非常大的区域施加了4次共计60 Gy 的照射。从开始治疗到现在已经过去了半年，患者没有出现肝功能异常。

QST医院重离子治疗肝内胆管癌的条件

首先，病灶必须是无法切除的。

如果可以手术切除，医院会将患者转诊到其他医院。不仅是肝内胆管癌，还有肝细胞癌的治疗，QST医院将与千叶大学消化内科和肝胆胰外科共同讨论以确定最终的治疗方针。

其次，包括并发症在内，没有肝外病变。

有淋巴结转移或远处转移者不适用。因此，重离子治疗不适用于肝门部胆管癌、肝外胆管癌以及远端胆管癌。对于肝门部胆管癌，如果病变仅位于肝内，有可能进行治疗。

第三，预测治疗后可确保肝功能。

如果病灶与胃肠道完全接触，如上所述治疗会变得非常棘手。可能的话病灶距离胃肠道1cm，至少5mm才能进行重离子治疗。不过，现在有了插入垫片等新方法，即使病灶接触到胃肠道也有可能进行治疗。

重离子放射治疗之所以没有普及的原因之一是设备非常庞大且昂贵。而日本国内目前只有7家机构能够实施重离子治疗，还不能够满足治疗需求。所以我们目前正在开发一种称为“量子手术刀”的新治疗设备。尺寸大约为普通重离子设备的1/40。如果能够开发成功，日本将能够普及重离子治疗。

QST医院在进行靶向同位素治疗和免疫治疗与重离子治疗相结合治疗的研究和开发，以建立一个真正理想的多学科治疗。目前，重离子放射治疗还无法对已发生转移的病灶进行治疗，但通过与新疗法相结合，仍有可能继续扩大治疗适应症。