GIST（胃肠道间质瘤） 日本获批四线治疗新药
GIST(胃肠道间质瘤)是一种发生于胃、小肠等胃肠道中的肉瘤。这是一种罕见的癌症，每年约有十万分之一的人患病。日本国立癌症研究中心的罕见癌中心与国家地区健康促进研究所-大阪医院联合举办了主题为"GIST的治疗现状和未来"的研讨会。会上，专家们就GIST的标准治疗、新药以及未来的课题发表了演讲。
日本国立癌症中心医院原院长
日本大阪医院院长
西田俊朗
可切除GIST：术后伊马替尼辅助治疗3年
罕见癌治疗中最严重的问题是，不了解该疾病的医院可能无法做出准确的病理诊断。在某些情况下，GIST可能被诊断为其他肿瘤。2022年4月修订的日本第4版《GIST临床实践指南》是时隔8年的首次修订。指南建议：无法明确诊断时，可检查KIT等基因突变或咨询GIST专家。
西田院长建议：GIST的病理诊断很难。必要时，可以求助国立癌症研究中心和日本病理学会。
1. 无论GIST的大小或位置如何，都推荐进行腹腔镜手术。以往，GIST的腹腔镜手术将肿瘤的直径限制在5cm以下。但多项研究显示，即使肿瘤直径大于5cm，术后并发症的发生率和复发率并未有所增加。
2. 对于肿瘤直径≥10cm或无法完全切除的GIST，建议术前行伊马替尼的新辅助治疗，缩小肿瘤体积后再行手术。这在胃的GIST中是有明确证据的，如果是直肠的GIST，通过化疗使肿瘤变小，很有可能保住肛门。所以，对于肿瘤较大的情况，建议术前化疗。
3. 关于术后防止复发的辅助化疗应该持续多长时间，新指南强烈建议：高风险或肿瘤破裂的GIST在完全切除后使用伊马替尼辅助治疗3年。如果术前或术中确认肿瘤破裂，复发风险特别高时，可能需要考虑术后辅助治疗是否应持续3年以上。目前尚无比较3年与5年的随机对照试验，因此推荐3年以上。
一项患者观察性研究显示，接受伊马替尼术后辅助治疗5 年的患者复发风险低于3年的患者。但是，证据等级没有随机对照试验那么高，是否会延长总生存还不知道。关于肿瘤破裂的GIST,ESMO(欧洲临床肿瘤学会)的指南建议，应该根据个体的具体情况，考虑是否服用伊马替尼5年或更长时间。
无法切除GIST：日本首次获批Pimitespib作为四线治疗药物
日本国立癌症研究中心-中央病院
消化内科
平野秀和
伊马替尼于2003 年获批，是治疗GIST的一线药物。当伊马替尼失效时，2008年获批的舒尼替尼作为二线治疗，2013年获批的瑞戈非尼作为三线治疗。这三种药物都是被称为“酪氨酸激酶抑制剂”的口服药物。
在GIST中，KIT或PDGFRA基因会发生异常。这些基因表达在细胞膜上，出现异常后会使细胞处于类似开关被打开的状态，不断受刺激不断增殖。而伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼会抑制这些增殖信号分子KIT和PDGFRA的功能，从而抑制GIST的生长。
伊马替尼是一种可显著延长无法切除GIST患者预后的药物，缓解率为50%(肿瘤缩小，总直径小于70%)。中位无进展生存期为2年。换句话说，约有一半的人服用伊马替尼，疗效持续超过两年，他们的肿瘤大小保持不变或变小。
然而，这些药物都会发生耐药。2022年6月，HSP90抑制剂pimitespib在日本作为四线治疗药物首次获批。
Pimitespib 是HSP90抑制剂。HSP90分子是对GIST细胞的增殖和存活非常重要的蛋白质。通过抑制HSP90分子的作用，可以诱导GIST肿瘤细胞的死亡以抑制肿瘤增殖。在日本进行的3期研究显示，与安慰剂组(1.4个月)相比，pimitespib组的中位无进展生存期(PFS)为2.8个月，死亡或病情恶化的风险降低了49%。肿瘤保持稳定的比率为62.1%，几乎是安慰剂组(35.7%) 的两倍。
服用Pimitespib应谨慎腹泻和眼部疾病
Pimitespib是片剂，40mg/片，每天口服一次4片。服用5天休息2天。饭后服用会增加血液浓度并增加副作用发生的风险，因此需要空腹服药，尽量避开饭前1 小时至饭后2小时内服用。
伊马替尼和舒尼替尼的常见副作用主要为贫血，白细胞减少等骨髓抑制很少见，而厌食和腹泻也很常见。尤其是腹泻，许多患者在开始用药后大约三天出现腹泻，因此必须注意不要脱水。眼部疾病是pimitespib的典型副作用。夜盲症约14%，视力模糊约7%。一些患者反馈在看白色荧光灯时呈绿色或黄色。通常会逐渐缓解，对生活不构成影响。
GIST的治疗现状和未来
伊马替尼治疗有效后可选择减瘤手术
无法切除的GIST，有时为了尽可能长时间维持一线伊马替尼的效果，会实施减瘤手术。服用伊马替尼后仍有一半的人在2年中会发生耐药。如果实施了减瘤手术减少了GIST肿瘤细胞量，有可能尽早减少耐药性。
国外有各种报道，在服用伊马替尼后肿瘤仍然生长的患者中实施减瘤手术可能无效。在考虑减瘤手术时，伊马替尼是否有效或稳定是一个重要因素。例如，一位患有小肠GIST并发生肝转移的患者，使用伊马替尼治疗9个月后肿瘤缩小，切除了小肠和肝脏肿瘤，病情稳定，2年半了无复发。
部分GIST药物仍未获批
另外还有两款药物Avapritinib和Ripretinib在美国和欧洲使用，日本尚未获批。
Avapritinib被用作PDGFRA外显子18突变GIST患者的一线药物。伊马替尼对PDGFRA突变的GIST疗效不佳。在包括美国、比利时、法国、德国和韩国在内的九个国家进行的NAVIGATOR试验结果显示，PDGFRA外显子18突变GIST患者对Avapritinib的反应率为88%。
Ripretinib是治疗KIT基因突变GIST的药物，继伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼之后成为美国和欧美国家的四线药物。来自先前使用过三种药物的GIST 患者的INVICTUS试验结果显示，Ripretinib组的中位无进展生存期为6.3个月，明显优于安慰剂组(1.0个月)。
日本正在与制药公司进行谈判。
可通过基因检测来选择药物
日本国立癌症中心东病院
综合内科主任
内藤陽一
一些GIST患者可能会担心遗传问题。基本上，GIST是一种因获得性基因突变而发展的疾病，在大多数情况下无需担心遗传问题。但是需要注意的是，家族性/症状性GIST容易遗传，例如Carney-Stratakis综合征，发病年龄小，但发生率相当低。
GIST中大多数为肿瘤细胞获得性基因突变，约90%为KIT或PDGFRA突变。其他约10%的患者是野生型，由其他基因突变引起。
即使没有KIT或PDGFRA突变，也可能会发现其他基因突变，因此基因检测可能有用。GIST中有0.5~3%有NTRK融合基因突变。如果发现有NTRK融合基因突变，可能会使用拉罗替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)等药物。
癌症基因组分析测试，是使用肿瘤组织或血液检查100多个基因变化的检查。在日本国家癌症研究中心医院等机构都可以进行。
2019 年6 月~ 2022 年11 月27日接受癌症基因组分析测试的44,466人的信息已在日本国立癌症中心运营的癌症基因组信息控制中心(C-CAT)中注册。其中，143名是GIST患者，其中一些人接受了未经批准用于GIST的治疗，例如参加临床试验，或使用帕唑帕尼，以尽可能在GIST治疗上取得更多进展。