专访光免疫疗法开发者小林久孝:癌症光免疫治疗有望扩大适用范围

2020年，癌症光免疫疗法率先在日本获批。2021年，日本已将光免疫疗法作为“不可切除的局部晚期或局部复发性头颈部癌”的治疗方法纳入保险范围,领先于世界其他国家,为全世界患者开启治疗新篇章。

开发该疗法的美国国立癌症研究所(NCI)的小林久隆博士被任命为光免疫医学研究所所长，该研究所于2022 年4月在日本关西医科大学成立。此次专访中，小林教授将为大家展望未来光免疫疗法在癌症治疗中的进展和应用。

小林久隆--美国国立卫生研究院(NIH)/美国国家癌症研究所(NCI)分子成像项目首席研究员。1987年毕业于日本京都大学医学部。曾在京都大学医学院担任NIH临床研究中心研究员和NCI高级研究员。2022年起兼任关西医科大学特聘教授、光免疫研究所所长。

Q：什么是光免疫疗法?

小林教授：

光免疫疗法由两部分组成：(1)注射药物。(2)用近红外光照射。其原理是将光敏物质和选择性与特定细胞结合的载体的复合物作为药物给病人服用。当光敏物质在病变部位积累后，用特定波长的光照射，通过光化学和物理过程引起目标细胞的坏死或消除。

2020年，光免疫疗法药物 Akalux在全球首次获批用于“不可切除、局部晚期或局部复发的头颈癌”适应症。

在光免疗法中，一种携带抗原EGFR(在许多头颈癌细胞上表达)的抗体(西妥昔单抗)和光敏剂IRDye700DX(IR700)的复合物被注射到患者体内，该药物在1天后聚集于癌细胞。用近红外光照射病灶激活IR700，该药物即破坏癌细胞的细胞膜，并选择性地杀死癌细胞。

用于照射的近红外光通常对正常细胞无害，而光敏剂IR700本身也没有生物毒性，游离的IR700很快就会从尿液中排出。

Q：西妥昔单抗也用于治疗EGFR阳性的结直肠癌。治疗其他类型的癌症时也会用到各种单抗药物。理论上，如果能根据癌症类型调整抗体，用光照射合适的部位，是不是就可以治疗多种癌症呢?

小林教授：

没错，但这并不是光免疫疗法的全部机制。虽然说80~90%的癌细胞可能会在初始治疗后消失，但病人自身的免疫系统对于最后彻底清除癌症也至关重要。

癌细胞被近红外光首次攻击破坏后会释放一些成分，这些成分作为癌抗原会激活周围的免疫细胞(T细胞)，增强病人的抗肿瘤免疫力来攻击剩余的癌细胞。光免疫疗法的优势就在于它比现有疗法副作用小，而且不会损害病人自身的免疫系统，因此可以调动免疫系统消除微小残留病(MRD)。光免疫疗法有治疗多种实体瘤的潜力。

Q：为什么首先获批用于头颈部癌?

小林教授：

头颈部是一个可以相对容易和安全地进行光免疫疗法的部位，对光免疫疗法有很大的需求。为了达到治疗效果，必须使用设备将近红外光照射到所需位置。而头颈部癌靠近体表，是一种可以通过光免疫疗法轻松治疗的癌症类型。此外，治疗后的炎症和出血等问题，以及癌细胞侵蚀组织导致的穿孔风险，都不可避免地使食管等部位的治疗更加困难。尽管头颈癌需要注意颈动脉出血的问题，但它确是相对安全的治疗区域。

从“治疗难易度”的角度来看，乳腺癌和宫颈癌也是治疗的靶点。但对比这些已有明确治疗手段的部位，已有的头颈部癌的治疗手段仍然无法满足治疗需求。通常一线治疗是手术和放疗，但头颈部癌的切除从美容的角度来说难度很大，而且在复发后治疗难度特别大。此外，现有的治疗方法存在损伤与日常生活直接相关功能的风险，例如吞咽和呼吸。为了保存器官的功能，可以选择性杀死癌细胞的光免疫疗法非常必要。在此背景下，第一步是获得对不可切除或复发性头颈部癌症的批准，作为推进光免疫疗法对各种类型癌症临床试验的立足点。

Q：您在NCI维持自己实验室的同时，出任关西医科大学光免疫研究所所长。你们将临床和研究基地设在日本的原因是什么?

小林教授：

许多日本教授都曾在美国的研究机构学习，但回国后有些人无法继续研究。我认为，有必要设立这样的设施和机构，让这些研究人员可以在必要时来这里进行研究。

光免疫研究所下设三个部门：基础发展部、免疫学部、肿瘤病理学部。我们收集患者的血液和尿液样本以及病理标本，在治疗前后进行比较，计划开发一个对未来治疗政策和技术有用的系统。

Q：为了扩大光免疫疗法适应症，今后还需要做哪些方面的努力?

小林教授：

为了今后扩大光免疫疗法的适应症，需要完善机制，进一步增强患者自身的免疫力，改进医疗器械，使激光能准确照射到身体的深部。

增强免疫力，重要的是高效增殖免疫细胞(T细胞)，并将他们汇聚在癌细胞中。一种方法是将其与IL-15联合使用，从而延长肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的寿命，TIL具有很强的浸润肿瘤的能力。此外，还必须考虑选择性消除抑制免疫反应的调节性T细胞(Treg细胞)和髓源性抑制细胞(MDSC)。我们已经在缩小有希望抗体的范围，并且正在计划开始临床研究。

常规抗癌药物，特别是细胞毒性抗癌药物也会攻击免疫细胞。因此，在癌症的光免疫治疗中，我们基本上不采用与抗癌药物联合使用来提高治疗效果的策略。

除非近红外光到达光敏剂，否则光免疫疗法不会有效。但是身体内部复杂，存在死角。今后，为了针对胰腺癌和胆管癌等发生在身体深处的癌症，我们将开发一种能将光源准确放置在癌病灶附近的技术，例如从胆管支架照射光的技术。光纤技术和导管的发展也需要精准医疗的概念。

为了改进光免疫疗法，临床实践和研究，以及国内医疗器械制造商之间的有机合作必不可少。为此，我想在未来成立一个联盟来加速临床开发和基础研究。

进行中的光免疫治疗

将圆柱形扩散器插入放置在肿瘤中的特殊针导管中，用于治疗复发性口咽癌(左)。光从扩散器发出(右)。