索托拉西布:有望治疗KRAS p.G12C突变晚期胰腺癌

美国杜克大学医学中心的研究人员公布了国际联合 I/II 期单臂开放试验“CodeBreaK 100”的研究结果：Sotrasib 在既往接受过治疗的晚期KRAS p.G12C 突变阳性胰腺癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。该结果发表于2022年12月21日的NEJM杂志(新英格兰医学杂志)。

*《新英格兰医学杂志》(英语：The New England Journal of Medicine;简称 NEJM)是由美国麻省医学协会所出版的同行评审性质之医学期刊，是目前全世界最受欢迎及广受阅读的同侪审阅性质的综合性医学期刊。它与另外三份国际医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)、《美国医学会杂志》(Journal of the American Medical Association)、《英国医学杂志》(British Medical Journal)被认可为“国际四大医学期刊”。

通用名：Sotrasib

商品名：Lumakras

中文名：索托拉西布

代号：AMG510

药物类型：小分子靶向药

靶点：KRAS

适用症：肺癌

索托拉西布(AMG510)是一个针对KRAS G12C(KRAS突变中最常见的突变类型之一)研发的靶向药。于2021年5月经美国FDA批准上市，用于 KRAS p.G12C 突变阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，且之前至少接受过一次全身治疗。

【试验背景】

约90%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者的肿瘤中带有KRAS基因突变，其中检测到KRAS G12C突变的患者约占1%-2%。目前还没有批准针对KRAS G12C突变型胰腺导管腺癌(PDAC)患者的靶向治疗。

【试验信息】

在全球开放标签的I/II期CodeBreaK 100试验中，研究人员着手于研究索托拉西布(sotorasib)在 KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的应用。

该试验的招募要求为：患有携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌，并且之前接受过一次或多次系统治疗的患者，或者是对现有疗法不耐受/不符合要求的患者。

试验分为两个阶段。在剂量递增和扩展的第一阶段，12名患者接受该药物，直到疾病进展或研究结束。该试验的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)以及疾病稳定持续时间。

研究的第二阶段是对26名患者进行药物评估。该阶段试验的主要终点是按照盲法独立中心审查(BICR)和实体肿瘤疗效评价标准(RECIST v1criteria)得到客观缓解率(ORR)，关键次要终点包括缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、显效时间(TTR)和安全性。

【试验结果】

ORR 21%，PFS 4 个月，OS 6.9 个月，治疗相关不良事件发生率 42%

2019年7月~2021年1月期间，共有38名患者(12名I期患者，26名II期患者)在7个国家的25个中心入组，均接受每日单次sotrasib 960 mg口服给药。所有患者的中位年龄为65.5岁(范围45-81岁)，其中76.3%(29名)的患者为男性，7.9%的患者在最初诊断时为I期，28.9%的患者为II期，7.9%的患者为III期，55.3%为IV期。入组时均有转移性疾病。

38 名患者中有 8 名(21%，95% CI：10-37)证实了 BICR 的客观缓解。所有 8 名患者均有部分缓解，没有人完全缓解。

中位无进展生存期PFS 为 4.0 个月(95% CI：2.8-5.6)，

中位总生存期OS 为 6.9 个月(95% CI：5.0-9.1)，

中位随访时间为 16.8 个月(95% CI：9.5~)。

发生与治疗相关的不良事件有16例(42%)，其中6例(16%)为3级事件。主要的3级治疗相关不良事件是腹泻和疲劳(各2例[5%])。没有发生4级或以上的治疗相关不良事件、死亡或治疗中断。

【试验结论】

sotrasib在既往接受过治疗的KRAS G12C突变胰腺癌患者中的安全性和有效性得以明确。