日本专家解读:2022年消化道肿瘤药物疗法的最新进展

山本骏 医生

日本国立癌症研究中心中央病院

头颈部・消化内科

擅长：食管癌及食管胃结合部癌的药物治疗

癌症的药物治疗正在快速发展，每天都有新的治疗证据出来。过去消化道肿瘤药物治疗的选择和疗效有限。如今，分子靶向药物和免疫检查点抑制剂被引入临床治疗，新型抗癌药物-抗体偶联药物也已纳入标准治疗，取得了显著的进展，成为了肿瘤治疗的新选择。

关于2022 年消化道肿瘤方面的新发现，日本国立癌症研究中心中央病院的专家山本骏按照癌症类型，总结和概述了具有重要临床实践影响的研究报告。我们日本就医网将其解读内容进行了整理，尽量用简单易懂的语言为大家呈现。

●食管癌

1)CheckMate 648试验

CheckMate 648是一项国际 III 期试验，评估了顺铂+5-FU(CF)疗法+纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、对比顺铂+5-FU(CF)疗法在未经治疗的、不可切除的晚期或复发性食管鳞癌中的优越性。主要终点是 PD-L1 阳性(TPS ≥ 1)患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

研究共纳入970例患者，PD-L1阳性患者中，中位OS在CF治疗组为9.1个月，纳武利尤单抗联合组为15.4个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合组为 13.7 个月;在总体人群中，CF 治疗组中位 OS 为 10.7 个月，纳武利尤单抗联合组为 13.2 个月，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合组为 12.8 个月。

结合2021年KEYNOTE-590的研究结果，CF+纳武利尤单抗联合治疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗、CF+帕博利珠单抗联合治疗为《2022年食管癌临床实践指南》提供了A级证据。推荐其作为不可切除的晚期或复发性食管癌的一线治疗。

2)JCOG1109 (NExT) 试验

JCOG1109(NExT)试验是在既往未经治疗、可根治性切除的局部晚期食管鳞癌(cT1N1-3M0、cT2-3N0-3M0)患者中进行的一项多中心III期试验。旨在比较两药化疗(顺铂+5-FU，CF化疗)、三药化疗(多西他赛+顺铂+5-FU，DCF化疗)和两药化疗+放疗(顺铂+5-FU，CF-RT疗法)作为新辅助治疗手段的疗效。主要终点是总生存期(OS)。

研究共纳入 601 名患者，CF 治疗组的主要终点中位 OS 为 5.6 年(3年生存率：62.6%)，DCF 治疗组未达到主要终点(3 年生存率：72.1%)。CF-RT 组在 7年时并未表现出优势(3 年生存率：68.3%)。CF治疗的病理完全缓解率为2.2%，DCF治疗为18.6%，CF-RT治疗为36.7%，与长期结果不成正比。其原因是CF-RT组在7~8年后因其他疾病死亡的人数最多。这提示可能存在晚期放射效应。

基于本研究结果，《2022年食管癌临床实践指南》A级证据推荐DCF治疗作为术前化疗的标准治疗。

●结直肠癌

PARADIGM试验

PRADIGM 研究是一项多中心III期研究，旨在评估 mFOLFOX6+帕尼单抗与 mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗既往未接受治疗的RAS野生型不可切除晚期/复发性结直肠癌的优越性。主要终点是左侧肿瘤人群和总人群的总生存期(OS)。

本研究共纳入 823 例患者，主要终点之一是左侧原发肿瘤组的中位总生存期(OS)，贝伐珠单抗联合化疗组为 34.3 个月，帕尼单抗联合化疗组为 37.9 个月。而在总体人群中，贝伐珠单抗组为 31.3 个月，帕尼单抗组为 36.2 个月。帕尼单抗组显示出了优势。

综合本试验结果和《2022年结直肠癌治疗指南》，推荐MSS且RAS/BRAF野生型，左侧不可切除的晚期或复发性结直肠癌患者首选帕尼单抗联合化疗。

●胆管癌

1)TOPAZ-1试验

TOPAZ-1试验是一项安慰剂对照的国际联合III 期试验，旨在验证吉西他滨+顺铂(GC)联合疗法与GC+durvalumab(度伐利尤单抗)在既往未治疗、不可切除的晚期或复发性胆管癌中的优越性，主要终点是总体人群的总生存期 OS。

共有 685 名患者参加了这项研究。GC组的缓解率为18.7%，durvalumab 联合治疗组为 26.7%。这些结果表明，GC+durvalumab 疗法已经成为不可切除的晚期/复发性胆管癌的新标准疗法。预计未来durvalumab用于胆道癌的适应症将在日本扩大。

2)JCOG1202(ASCOT)试验

JCOG1202(ASCOT)是一项多中心 III 期试验，评估手术与术后 S-1 治疗在既往未经治疗的可切除胆管癌中的优越性。主要终点是总体人群的总生存期OS。

本研究共入组 440 例患者，主要终点为3 年总生存期OS率。单纯手术组为 67.6%，术后 S-1 治疗组为 77.1%。单纯手术组无复发生存率为50.9%，术后S-1治疗组为62.4%，呈现良好趋势。

基于这些结果，术后 S-1疗法已在日本确立为可切除胆管癌的标准疗法。

●神经内分泌癌

1)JCOG1213(TOPIC-NEC)试验

JCOG1213(TOPIC-NEC)研究调查了临床实践中经常使用的依托泊苷和顺铂联合(EP)疗法，以及伊立替康和顺铂联合(IP)疗法治疗未经治疗的不可切除的原发性胃肠道神经内分泌癌(NEC)。这是一项开放标签、多中心、头对头对比的 III 期试验。主要终点是总生存期 OS。

本研究共入组 170 例患者， EP治疗组中位总生存期 OS为 12.9 个月，IP 治疗组为 10.9 个月，无显着差异。EP治疗组的中位无进展生存期 PFS 为 5.6 个月，IP 治疗组为 5.1 个月。EP 治疗组的缓解率为 54.5%，IP 治疗组为52.5%。不良反应中发热性中性粒细胞减少症(EP 治疗组：26.8%，IP 治疗组：12.2%)发生频率较高，主要为3 ~4 级不良事件。不过预防性使用 G-CSF 制剂可降低发病率。

这项研究结果表明，EP 和 IP 疗法都可以作为罕见癌症-不可切除的 NEC的初始治疗选择。然而，无论选择哪种治疗方法，预后仍局限于1年左右，需要进一步的治疗开发。

综上所述

2022年是值得纪念的一年，不仅有免疫检查点抑制剂和分子靶向药物，还有细胞毒性抗癌老药，更新了日本消化道肿瘤药物治疗的治疗体系。

另外，在不可切除的晚期/复发性胃癌一线治疗的SPOTLIGHT试验中，以Claudin18.2为靶点的zolbetuximab(佐妥昔单抗)+ mFOLFOX6疗法对比mFOLFOX6疗法，显著延长了PFS和OS。预计新治疗方法的证据将在 2023 年产生。