癌症与免疫

免疫本来是生物从病痛中自行解脱的机制。免疫攻击和清除进入体内的异物：病毒、细菌、癌变细胞等，机体才能保持正常。有时，无害的物质如花粉，进入体内后可能产生过敏反应;有时，免疫攻击自体正常成分后造成自体免疫疾病。免疫是我们体内的一台平衡器，只有它保持在动态平衡状态时，我们的身体才可能健康。

免疫天生具有排除异己的性质，既攻击无害物质，有时也攻击自身，而本来应该被清除的癌细胞(对机体来说也是异物)为什么逃脱了呢?

什么是癌细胞?

正常状态下，我们的机体会有序调节细胞的分裂和增殖。细胞本应该在固定的位置、固定的时间进行分裂、增殖，应该分裂时分裂，不该增殖使不增殖，老细胞凋亡，新细胞取而代之，新老交替往复。正因如此，我们的身体才能维持现在的状态。

然而，当细胞受到偶然的或长期的损伤，调节细胞程序的基因变化，就会发生无视正常调节，开始无规律增殖的情况，进而破环我们的脏器(图1)。这些不按既定规律，无限分裂、增殖的细胞被称为“癌细胞”。这些细胞是怎么产生的呢?

癌细胞是怎么产生的?

成人体内大约由60兆个细胞组成，而他们来自于1个受精卵，这个受精卵细胞从1个分裂成2个，2个分裂成4个…形成胎儿，本是一个神奇又美丽的生命现象。

大部分有机体的生命现象都是在蛋白质的相互作用下孕育而生的，细胞分裂现象也离不开各种各样的蛋白质，以及它们的互相作用。在微观世界中，细胞内的一部分蛋白质加速细胞分裂，而另一部分蛋白质抑制细胞分裂，在两部分蛋白质的相互作用、制约下达到平衡，细胞才能保持正常的分裂秩序。当这个平衡被打破时，增殖蛋白质战胜抑制蛋白质，细胞就进入了无限增殖状态，即细胞癌变的机制。

为什么说癌细胞是异物?

我们知道了细胞中有促使细胞增殖的“加速”蛋白质，和抑制细胞增殖的“刹车”蛋白质。加速蛋白质的设计图(DNA)也被称为原癌基因(或癌原基因)，刹车蛋白质的设计图也被称为抑癌基因。

当这些基因被紫外线或烟草伤害后，往往会发生原癌基因异常活跃，或者抑癌基因失效的状态，它们将直接导致细胞癌变。原癌基因进一步变化，制造出促使细胞分裂的加速蛋白质，这时的原癌基因即转化为“癌基因”。

正常机体内本来不存的癌基因，是制造癌细胞的来源物质，它们就是正常机体的异物。再加上修复基因和免疫的损坏，癌症患者的这些物质不能被免疫清除，反而在体内越演越烈。

这就是医学上常说的阶段性癌变理论。

人类的基因中，存在一类修复错误基因的DNA，他们在发现基因异常时本来可以发挥作用，清除或修复原癌基因、癌基因。但是，在某种原因下修复基因出错，同时癌变细胞没有被免疫清除，就会发生癌症(图2)。

癌细胞是如何逃过免疫监视的?

本来正常的细胞发生变化制造异常蛋白质后形成癌细胞，对机体来说，会被免疫当做异物清除。T细胞、巨噬细胞和NK细胞等是主要发挥这个功能的免疫细胞，癌细胞通过掩饰，释放干扰素等阻碍免疫细胞发挥正常功能时，免疫细胞很难向癌细胞发起攻击。

众所周知，胎儿在母体中不会被当作异物而受到母体免疫细胞的攻击。胚胎细胞通过隐藏细胞表面的特有物质(与母体细胞不同的物质)，或者释放出影响免疫细胞功能的物质，从而躲避了母体免疫细胞的攻击。

狡猾的癌细胞会模仿胚胎细胞的生存方法，一样可以躲避免疫攻击。癌细胞制造的蛋白质和病毒一样，具有与正常自体细胞不同的面孔(癌抗原)，当这个面孔在癌细胞表面时，免疫细胞就会识别它，对癌细胞发起攻击。但是癌细胞为了自身的生存，将特殊的面孔隐藏在细胞膜内，就可以躲避免疫监视;有的癌细胞会释放干扰免疫细胞正常工作的物质，也能躲避免疫细胞的攻击(图3)。

这种现象被称为免疫逃逸。医学界也正在开发遏制免疫逃逸的治疗方法。比如抗PD1抗体药物在发挥作用时可以解除免疫逃逸的通路，从而使免疫细胞发挥正常的作用;再比如人工制作的树突细胞疫苗，可以打开识别癌抗原其他通路，促使CTL细胞攻击癌细胞，等等。

免疫可以一刀斩断癌症吗?

对于机体来说，癌细胞是异物，本来应该被免疫清除。但是狡猾的癌细胞可以逃脱免疫监视并抑制免疫。那么，免疫的力量能否排除癌细胞呢?当T细胞等免疫细胞因为机体的衰老，或者被癌细胞削弱了力量时，如果能人为增强免疫细胞的活力，还是有可能清除癌细胞的。为此，人们开发了许多新的治疗方法。

比如给T细胞添加使之活跃的细胞因子，重新唤醒T细胞的活力，同时清除抑制性T细胞的数量，然后注射到机体内的αβ・T细胞疗法。再比如获取患者的癌细胞，从癌细胞中提取刺激免疫细胞增加活力的物质，再加工细胞的LAK疗法。还有，向癌细胞注射正常基因片段，替换其他损坏了的基因，癌细胞读取新的设计图后而释放出活化物质，可以再次唤醒免疫细胞的战斗力。这就是癌症的免疫基因治疗，日本也在开发这样的治疗方法。

人类还没有完全解析癌细胞的免疫逃逸机制，这些尝试不一定能完全清除癌细胞，但是能为患者提供更多的机会治疗癌症。随着科学和医学的发展，将来解析的越多，治疗方法就越多。

One word to know a clinical medicine exploration of Immunity

▲ 免疫检查点抑制剂疗法(抗PD1抗体药物等)

解除某个或某几个免疫抑制路径，释放机体现有的免疫能力攻击癌细胞。

▲ αβ・T细胞疗法

体外培养增加T细胞活性，减少抑制性T细胞，注射回体内攻击癌细胞。

▲ DC疫苗疗法

靶向增加免疫细胞识别癌细胞的能力，注射多抗原树突细胞疫苗后活化CTL细胞攻击癌细胞。

▲ NK细胞疗法

体外活化自然杀伤细胞，注射回体内攻击癌细胞。

▲ γδ・T细胞疗法

体外培养增加T细胞的活性，配合双膦酸盐缓解骨转移。

▲ CAR-T和TCR-T细胞疗法

体外人工修改T细胞蛋白质，增强抗原递呈能力，注射回体内攻击癌细胞。

▲ 癌症基因疗法

通过蛋白质媒介将正确的基因带入癌细胞内，替换错误的基因，抑制癌细胞增殖。

细胞的种类