ESMO2022:日本专家解读消化道肿瘤的3项最新进展

日本国立癌症中央医院

头颈・食道内科/消化内科

山本 骏

ESMO是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，每年的年会都会汇聚全球临床肿瘤学研究的精英，公布多项重磅研究数据。刚刚结束的2022年ESMO大会上，多项消化道肿瘤相关研究入选，内容涉及结直肠癌和食管鳞癌。这些研究可能会影响到将来治疗的发展。日本国立癌症中央医院-头颈・食道内科/消化内科专家山本骏解读了其中3个重要的研究要点。我们日本就医网将其解读进行了整理，尽量用简单易懂的语言为大家报导。

1)可切除dMMR结直肠癌的术前新辅助治疗(双免疫药物)

@【 NICHE-2】试验：伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗

《试验背景》

错配修复缺陷(dMMR)被认为是各种癌症中免疫检查点抑制剂有效性的生物标志物。据统计，在欧洲和美国约10-15% 的结肠癌发现了dMMR。其中大约三分之一患有林奇综合症。dMMR的III期结直肠癌即使经过标准治疗，仍有20-40%的病例复发。尤其是分期为T4 和N2与预后不良有关。病理完全缓解率 (pCR) 约为5%。

NICHE-1评估了免疫检查点抑制剂在可切除dMMR结直肠癌术前治疗中的安全性和有效性，应答率为100%，pCR为60%。

《试验方法》

受试者条件： cT3 或淋巴结阳性、可切除dMMR结直肠癌患者

用药方式：纳武利尤单抗(每2周3 mg/kg)+伊匹木单抗(1 mg/kg)作为术前治疗。

主要终点：安全性和 3 年无病生存期。

《试验结果》

受试者：112例可切除dMMR结直肠癌患者，其中31%患有Lynch综合征，48%分期为cT4 和 N2。

安全性方面，所有不良事件发生率为61%，但 3-4 级不良事件仅发生4%(淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝炎、肌炎、皮疹)，2名患者出现手术延迟≥2周。

疗效方面，所有病例均获得完全切除(R0)，病理治疗效果主要病理缓解(活瘤≤10%)率为95%，pCR率为67%。疗效惊人，至今没有患者出现复发的报道。

《试验结论》

在可切除dMMR结直肠癌中术前使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗获得了惊人的疗效。我们还需等待3无病生存期的数据和更长期的随访数据来确认初步结果。

2)KRAS G12C 突变结直肠癌

@【CodeBreaK 101】试验索拉西布+帕尼单抗联合治疗

《试验背景》

KRAS突变是结肠直肠癌中最常见的遗传突变之一，大约3-5%的结肠直肠癌中存在KRASG12C突变。然而靶向KRAS G12C基因突变的分子靶向药物索拉西布单药治疗缓解率较低，仅有9.7%。有人认为，RAS-MAPK通路的重新激活和上游激活的EGFR的积累参与了索拉西布的耐药机制，因此研究了抗EGFR抗体药物和索拉西布的联合以提高疗效。

《试验结果》

受试者：总共有40名接受过大量预处理的KRASG12C突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者被纳入联合治疗的剂量扩展队列。

关于安全性，所有不良事件发生率为93%，索拉西布相关不良事件发生率为 65%。其中，3级治疗相关不良事件(皮疹、瘙痒、低镁血症、疲劳)发生率为23%，但未发生4级及以上不良事件。

在疗效方面，客观缓解率 30%，疾病控制率93%，中位无进展生存期为 5.7 个月，即使在既往治疗的患者中也是如此。

《试验结论》

索拉西布+帕尼单抗联合治疗的安全性和有效性结果令人振奋。该靶向治疗组合有望治疗晚期KRAS G12C突变的结直肠癌。此外，一同报道的【KRYSTAL-1试验】(KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布+西妥昔单抗)也报告了可喜的结果，在联合治疗的有效性方面提出了一致性建议。正在等待3 期 CodeBreaK 300 试验(索拉西布+帕尼单抗vs.标准化疗)的结果。

3)食管癌免疫检查点抑制剂的生物标志物研究

《研究背景》

免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗、派姆单抗和伊匹木单抗已被确立为不可切除的晚期/复发性食管鳞癌的标准治疗，其发展近年来备受关注。但是，免疫检查点抑制剂的有效生物标志物尚未确立。且认为 PD-L1的表达对预测疗效的能力有限。

在胃癌和肺癌中，免疫检查点抑制剂的治疗效果可以通过CD8+T细胞中PD-1表达与调节性T细胞(Treg)中PD-1表达的比值来预测。但是否也适用于食管癌，研究者们正在使用多重免疫染色进行研究。

《研究方法》

选取87例二线治疗后接受纳武利尤单抗单药治疗的食管鳞癌患者，按治疗效果分为有效组(33例)和无效组(54例)。两组的背景因素几乎相同。

《研究结果》

比较Treg中PD-1表达和CD8 + T细胞中PD-1表达的比率时观察到显著差异(P = 0.036)。Treg中PD-1的高表达会降低疗效，而 CD8+ T细胞中PD-1的高表达则会提高疗效。然后再将该比值按照中间值分为两组，比较高值组和低值组的无进展生存期，风险比为0.58(95% CI 0.34～0.92)，具有显著差异。

《研究结论》

与胃癌和肺癌相似，Tregs中PD-1表达与CD8+T细胞中PD-1表达的比值可以预测免疫检查点抑制剂在食管鳞癌中的治疗效果。未来仍需要对免疫检查点抑制剂在食管鳞癌的各种疾病阶段的治疗效果进行高度准确的预测进行研究。