JRS 2022 日本顶级癌症研究机构解析“癌症恶液质”

今年4月在日本京都举行的第62届日本呼吸学会年会上，来自日本顺天堂大学，日本国立癌症研究中心，日本静冈癌症中心的专家就目前癌症恶液质的现状、癌症恶液质对免疫疗法的影响、阿那莫林的使用方法、以及相关临床试验的结果做了详细的解析。我们《日本就医网》对专家的解析内容进行了以下汇总和归纳，希望能够给到大家参考。

首先我们先回顾一下“恶液质”的基本概况。

什么是“恶液质”？

恶液质，也叫恶病质，是恶性肿瘤晚期患者极度消瘦衰竭，在正常营养支持下无法完全恢复，导致进行性功能障碍的一种状态。具体表现为极度消瘦，皮包骨头，贫血，无力，卧床，生活不能自理，极度痛苦，全身衰竭等，可看作是由于全身许多脏器发生障碍所致的一种中毒状态。据统计，约60%~80%的恶性肿瘤进展期的患者会出现恶液质，其中10%～25%的患者死于恶液质。

如何判断患者是否进入“恶液质”状态？

2011年欧洲姑息治疗研究协作组（EPCRC）将癌症恶液质分为三个阶段：恶液质前期、恶液质期、恶液质难治期，并提倡以下诊断标准。

1. 过去6个月内体重下降>5%；

2. BMI＜20，且体重减轻>2%；

3. 骨骼肌减少，且体重减轻>2%；（Fearon K, et al. Lancet Oncol. 2011）。

满足以上任何一个条件即可诊断为恶液质。

有什么药物可以治疗“恶液质”？

2021年日本上市了首个治疗癌症恶液质的新型口服药物“阿那莫林”，被批准用于治疗非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌的癌症恶液质。

此次会议上专家的解析内容归纳如下几个要点：

要点①：未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，PS评分0-2的恶液质发生率为41.5%

【TORG0912】试验是一项针对20岁或以上、ECOG PS评分 0-２、未经治疗的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性、观察性研究。研究结果显示，体重下降的程度与生活质量下降、预后不良的趋势相关（Takayama K, et al. Support Cancer 2016;24:3473-3480）。此外，7.4%的患者在未治疗时即符合恶液质诊断标准。

日本顺天堂大学的研究显示，未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，PS评分 0-2的恶液质发生率为41.5%。如果纳入PS评分 3-4的患者，恶液质的发生率更高。

也就是说，恶液质可能在肿瘤生长的早期阶段即可出现。

*体力状况ECOG评分标准

0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。

1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。

2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。

3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。

4 卧床不起，生活不能自理。

5 死亡

要点②：恶液质会降低免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效

在日本国立癌症中心中央病院进行的评估133名接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者治疗效果的数据显示：存在恶液质患者的缓解率为30%，无恶液质患者为35%，缓解率没有明显差异（P = 0.550）。存在恶液质患者的中位PFS为4.2个月，无恶液质患者为7.1个月，恶液质患者的PFS明显更差。总体来说，并发恶液质的NSCLC患者的无进展生存期（PFS）明显较短，总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）较差。这表明：恶液质会降低免疫检查点抑制剂的疗效（Miyawaki T, et al. JTO Clin Res Rep. 2020;1(2):100020）。

要点③：CRP（C反应蛋白）和白蛋白水平可识别恶液质

癌细胞在增殖时会分泌与炎症有关的细胞因子，如TNF、IL-6和IL-1。当这些炎症细胞因子作用于中枢神经系统时，可能导致食欲抑制和记忆丧失；作用于脂肪时，会导致脂肪分解；

作用于肝脏时，会产生急性炎症反应蛋白CRP（C反应蛋白）和SAP（血清淀粉样P物质），并抑制白蛋白的产生（Am J Clin Nutr. 2006;83(4):735-43）；作用于骨骼肌时，会抑制IGF-1介导的肌肉蛋白合成并促进肌肉蛋白降解，导致骨骼肌质量下降。

恶液质的诊断标准虽然基于体重的减轻和BMI指数的降低，但在门诊中还是很难被诊断出来。通过对接受免疫治疗的NSCLC患者临床特征的对比发现：白蛋白<3.5g/dL的患者中，存在恶液质的患者比例为64%，而无恶液质患者为28%（P<0.001），差异显著；CRP＞1mg/dL的患者中，存在恶液质的患者比例为72%，而无恶病质患者为41%（P<0.001）（Jo H, et al. Cancer Immunol Immunother. 2022;71（2）:387-398）。

此外，血液中的炎症细胞因子水平显示，恶液质患者和非恶液质患者的IL-1α、TNF-α和IL-6水平存在差异。因此认为：通过观察患者的CRP和白蛋白指标以及体重减轻的情况，或可避免恶液质诊断的遗漏。同时，也可作为使用阿那莫林的筛选条件。有必要对CRP上升和白蛋白水平下降的患者进行诊断，并考虑使用阿纳莫林"。

要点④：阿那莫林可增加瘦体重和体重，改善食欲

阿那莫林是一种胃饥饿素(ghrelin)受体激动剂,于2021年1月在日本获得批准用于治疗非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤患者的癌症恶液质。该药物通过刺激胃饥饿素受体，诱导机体释放生长激素（GH）和胰岛素一号生长因子（IGF-1），从而促进肌肉质量和体重增加。

在阿那莫林代表性临床试验【ONO-7643-04】中，174名NSCLC恶液质患者中，约60%的患者在过去6个月中体重下降了5%~10%，40%的患者体重下降了10%以上。研究结果显示，阿那莫林治疗组的瘦体重（去脂体重，包括肌肉，骨骼和内部器官等）和体重显著增加，食欲明显得到改善。这里需要特别强调的是：在大约三周的治疗后，瘦体重和体重就已经增加。

在其他几项阿那莫林试验，包括针对NSCLC的 2期【ONO-7643-03】试验、针对胃肠道癌症的3期【ONO-7643-05】试验、针对NSCLC和胃肠道癌症的3期【ONO-7643-06】试验、以及海外针对NSCLC的3期【HT-ANAM-301】和【HT-ANAM-302】（ROMANA 1和2试验）的结果均显示：阿那莫林可以增加瘦体重和体重，且明显改善食欲。

目前，一项非干预性的、前瞻性的、观察性试验【NEJ050A】正在进行，旨在评估恶液质对未经治疗的晚期NSCLC化疗的影响。并计划未来进行【NEJ050B】试验以评估生活质量QOL.

要点⑤：在恶液质早期阶段引入阿那莫林非常重要

在日本国立癌症中心进行的抗PD-1抗体治疗NSCLC患者的试验结果显示，胃饥饿素水平较高的患者恶液质发病率更高，预后较差，并且随着恶液质的进展胃饥饿素水平升高。当胃饥饿素水平过高时只使用阿那莫林可能会有困难。

日本国立癌症中心中央医院使用阿那莫林的NSCLC患者的治疗状况如下：截至2021年12月，47名患者接受了阿那莫林治疗。腺癌病例60%，IV期病例50%，复发病例40%（Arima T, et al. JSMO 2022）。约半数食欲改善的患者之前接受过不到一次的化疗，40%的晚期患者食欲得以改善，但终末期患者的食欲未得到改善。由此可见，在恶液质早期阶段引入阿那莫林效果更好。

要点⑥：尽早发现恶液质并提供多学科综合治疗

癌症恶液质可看作是由于全身许多脏器发生障碍所致的一种中毒状态，以全身型炎症为背景，相关原因复杂。因此癌症恶液质的治疗除了药物疗法，还需要营养疗法、运动疗法、以及心理干预等多学科联合治疗方案的制定和开展。

然而，什么样的多学科治疗最好尚未确定，目前临床实践仍然处于摸索阶段，没有具体的指导方针。目前的研究情况如下：

2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)恶液质指南发布。关于药物治疗，黄体酮制剂、皮质激素和阿那莫林已被证明可以增加食欲和体重，但证据等级和有效性都为中等。

阿那莫林【ONO-7643-06】试验结果显示：约70%的患者食欲增加，约50%的患者体重增加，第9周时临床完全缓解率CCR为25.9%，30%的患者通过24周治疗后受益（Naito T, et al. Cancer 2022; 128(10):2025-2035）。利用这一试验终点，目前在美国正在进行一项针对300名NSCLC患者的III期SCALA试验。

营养治疗是多学科综合治疗治疗的一部分，是"最基本的干预措施"，但对于治疗恶液质证据不足。但在一项大型队列研究【EFFORT】中对癌症患者的子集分析显示，营养支持改善了住院四天以上营养不良患者（506名）的30天死亡率（Bargetzi L, et al. Ann Oncol. 2021; 32（8）: 1025- 1033)，并减少了护理事件数量，提高了生活质量。

运动疗法证据很少。2021年对运动疗法治疗癌症恶液质进行的Cochrane系统回顾结果显示，运动疗法对瘦体重和肌肉力量的影响尚不明确，仍然需要进行随机对照试验。

【pre-MENAC】临床前试验考察了结合运动和营养的多学科综合治疗对恶液质高危患者的作用。结果显示，体重增加了1.29%，但肌肉质量没有变化，功能也没有恢复（Sohleim TS, et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017）。

在瑞士进行的一项对胃肠肿瘤和肺癌患者在常规护理上进行运动和营养治疗的试验显示，作为试验主要终点的生活质量没有改善，也没有体重增加（Uster A, et al. Clinicla Nutrition 2017）。

在日本，NEXTAC（晚期癌症的营养和运动治疗）项目自2016年以来一直在评估老年晚期NSCLC和胰腺癌的早期营养和运动干预的安全性和耐受性，目的是建立癌症恶液质的标准治疗。该项目正在进行当中。