日本启动HER2 CAR-T疗法临床试验
5月9日，日本信州大学医学部附属医院（长野县）宣布启动靶向HER2的 CAR-T细胞（BP2301）疗法的临床试验。该试验是以医生为主导的，以HER2阳性，复发/晚期骨与软组织肉瘤和妇科恶性肿瘤患者为研究对象的I期试验。该试验所使用的HER2 CAR-T细胞制剂也将由该医院进行制备。
HER2 CAR-T细胞
由日本信州大学医学院的中沢洋三教授、日本产学研合作促进会・基因和细胞治疗中心的柳生茂希教授与日本BrightPathBio公司于2019年共同合作开发。通过将piggyBac基因修饰方法与有效的培养方法相结合，成功生产出独有的HER2 CAR-T细胞（BP2301）（正在申请专利）。
piggyBac是一种使用非病毒载体生产CAR-T细胞的高效、低成本、安全的转基因技术，曾被用来制造靶向GM-CSF受体的CAR-T细胞，并于2021年3月启动了由医生主导的CD116阳性骨髓类肿瘤（急性骨髓性白血病和幼年骨髓细胞白血病）的临床试验。
使用piggyBac转基因技术研究出来的CAR-T细胞在早期分化阶段具有很高的增殖能力，含有大量的干细胞样记忆性T细胞，不会被免疫耗尽，具有很好的效果持久性，对实体瘤有很好的效果。
~试验背景~
■CAR-T细胞疗法
全名“嵌合抗原受体T细胞疗法”，是近年来发展迅速的新型精准靶向治疗肿瘤的细胞技术，是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞的一种治疗方法。从患者血液中收集分离T细胞，然后进行基因修饰，增强其对抗癌细胞的靶向和杀伤能力。T细胞在体外大量培养扩增后，再输入患者体内，并继续繁殖，最终识别体内癌细胞，将其摧毁。
CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。
CAR-T细胞疗法可以应用于血液肿瘤以及实体瘤的治疗，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤等。目前治疗血液肿瘤效果佳，对实体瘤的疗效欠佳，众多实体瘤CAR-T临床试验正在开展当中，期望通过各种技术，打造更为高效的CAR-T细胞，以寻求在实体瘤中取得突破。
■适应症
HER2
一种受体型酪氨酸激酶，参与细胞的增殖、分化、生存、代谢。已知HER2在16-60%的骨和软组织肉瘤, 18-80%的妇科恶性肿瘤 ，21%的宫颈癌和27%的卵巢癌中都有表达。另外，在外阴癌和阴道癌中也有HER2高表达和基因扩增的报道。
骨肉瘤
最常见的原发性骨科恶性肿瘤，发病率约在每10万人0.59人，常见于儿童和年轻人。骨肉瘤的治疗采用外科手术（如截骨术和关节置换术）和化疗为主的多学科综合治疗。然而，40-50%的患者会发生肺部转移，复发或转移性骨肉瘤患者的五年生存率在过去30年中几乎没有变化，为20-30%。
软组织肉瘤
发生于软组织（如肌肉和脂肪组织等）的恶性肿瘤的总称，每10万人中有3.60人患病。它可以发生在身体的任何部位，肿瘤类型不同，发生的部位和好发年龄不同。横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和滑膜肉瘤最常见于10~20岁的年轻人。治疗采用外科手术，放疗和化疗联合的多学科综合治疗。然而，许多软组织肉瘤对化疗不敏感，复发或晚期软组织肉瘤预后很差。
妇科恶性肿瘤
子宫、卵巢、外阴和阴道肿瘤的总称，每10万人中有26.3人为子宫癌，16.9人为宫颈癌，20.1人为卵巢癌，1.5人为外阴癌，0.6人为阴道癌。
子宫癌
大致分为子宫内膜癌和子宫肉瘤，主要好发于50-60岁的年龄段，且有增长趋势。子宫内膜癌的治疗主要采用手术治疗和化疗。复发后治疗难度非常大，目前尚无有效的二次治疗方法。在妇科恶性肿瘤中，子宫肉瘤的预后特别差，而且没有明确的标准治疗方法。
宫颈癌
由人类乳头瘤病毒持续感染引起，经过癌前病变后发展为宫颈癌。常发生于30-50岁的年龄段。其中，鳞状细胞癌约占75%，腺癌占23%，腺癌的比例在逐年增加。治疗方法包括手术、放疗，在复发转移的情况下，同时进行放疗和多药化疗。尽管鳞状细胞癌的治疗取得了很大的进展，但腺癌的标准治疗方法尚未确立。
卵巢癌
常见于40岁以上人群，而且在逐渐增加。治疗主要采用手术和化疗。然而，大约55%的晚期病例在治疗后两年内复发，70%以上在五年内复发。
对于这些难治的、复发或晚期的骨与软组织肉瘤以及妇科恶性肿瘤，迫切需要开发出替代手术、化疗和放疗的高度有效的疗法。
~试验方法~
【试验对象】：年龄在5-65岁，HER2阳性，对标准治疗无效或不耐受，复发/晚期骨与软组织肉瘤患者（包括骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤等），以及妇科恶性肿瘤患者（包括子宫内膜癌、子宫肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌等）。
计划招募最多12名患者（每个试验组最多6名患者）。
*该试验只接受日本国内常住患者。
【试验时间】：3年（2022年5月~2025年4月）
*随访5年。
【主要终点】：各剂量的剂量限制性毒性（DLT）的比例
【次要终点】：不良事件的发生率、CAR-T细胞疗法的抗肿瘤疗效
试验将以单中心、开放标签、剂量递增的方式进行。
第一剂量（低剂量8.3 x105cells /kg），第二剂量（高剂量2.7 x106cells /kg）。
该试验为日本首次以骨与软组织肉瘤和妇科恶性肿瘤为研究对象的CAR-T细胞疗法。HER2 CAR-T有望为实体瘤带来新疗法。