RRSO预防性卵巢切除，日本首次公布最佳年龄数据

BRCA 1和BRCA 2是肿瘤抑制基因，通常情况下在人体DNA发生损伤时能进行修复，抑制肿瘤发生。然而一旦BRCA基因发生突变，它们抑制肿瘤发生的能力就会消失，进而变相地“纵容”肿瘤的发生。妇科肿瘤方面，BRCA1和BRCA2基因突变会增加遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征(HBOC)发病风险。对于携带BRCA1/2致病性突变的女性患者，通常建议进行降风险的输卵管卵巢切除术（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO），以此作为一级预防措施。

日本新泻大学榎本隆之教授、关根正幸副教授领导的研究团队，调查了日本女性中BRCA1/2致病性突变携带者的卵巢癌发病年龄。通过分析调查结果，发现BRCA2致病性突变携带者的卵巢癌的发病年龄明显偏高，且未发现40岁以下发病案例。目前，该研究成果已发表于J Gynecol Oncol（2022; 33 :e46）。

平均发病年龄：BRCA1阳性51.3岁、BRCA2阳性58.3岁

在此之前，日本暂时还没有BRCA1/2致病性突变携带者卵巢癌发病年龄的相关研究报告。而欧美的数据，通常来自于RRSO推荐年龄检测的遗传咨询（genetic conuseling）。对于卵巢癌高危人群，美国NCCN指南推荐在35~40岁间进行RRSO手术，鉴于BRCA2致病性突变携带者卵巢癌的发病年龄呈现偏高的趋势，该类患者的RRSO手术可延至40~45岁。

而在绝经前过早的切除两侧卵巢，患者不仅会丧失生育能力，而且还会因激素水平下降增加心血管疾病的风险。因此，研究团队认为，如果能够通过BRCA1/2致病性突变来推测BRCA相关卵巢癌的发病风险，就可以单独确定RRSO术的大致年龄范围，从而进一步推测出日本女性接受RRSO手术的最佳年龄段。

分析的对象是在日本遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征诊疗机构(JOHBOC)数据库中接受过BRCA基因检测的3,517名患者（截止至2019年8月）。其中确诊的卵巢癌患者468人，BRCA1致病性突变携带者185人，BRCA2致病性突变携带者42人，无BRCA致病性突变241人。

下图有关卵巢癌确诊时的年龄峰值，BRCA1突变者为40岁后半段（45~49岁），BRCA2突变者为50岁后半段（55~59岁）。

图１. 日本人BRCA致病性突变携带者卵巢癌的发病年龄分布

根据有无BRCA致病性突变以及突变类型来看确诊时的平均年龄，BRCA1/2阴性组（无突变）的平均年龄53.8岁；BRCA1突变组确诊时的平均年龄为51.3岁，显著低于无突变组（P＝0.039）；BRCA2突变组的确诊时的平均年龄为58.3岁，显著高于无突变组（P＝0.034）。此外，BRCA2突变组中未发现40岁以下卵巢癌发病案例，大约83.4%的患者在50岁以后发病（42例中的35例）。

BRCA致病性突变类型与发病年龄无差异

根据BRCA致病性突变类型来看卵巢癌确诊时的平均年龄，BRCA1L63X突变者为50.1岁，BRCA1 Q934X突变者为52.8岁；BRCA2 R2318X突变者为55.1岁，BRCA2 STOP1861突变者为61.1岁（下图2）。虽然卵巢癌的发病年龄与BRCA致病性突变的类型未发现显著差异，但L63X及R2318X突变者相较BRCA 1/2其他类型突变者，发病年龄呈现年轻化的趋势。

图2. BRCA致病性突变各类型的卵巢癌发病年龄

卵巢癌预防效果：92%的BRCA 1阳性者在40岁之前接受卵巢切除

为进一步研究实施降风险的输卵管卵巢切除术（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）的最佳年龄，研究团队根据卵巢癌诊断年龄的分部推算出RRSO的卵巢癌预防效果。结果显示，BRCA1致病性突变携带者中有97%的患者在35岁之前接受RRSO手术，92%的患者在40岁之前接受RRSO手术。而BRCA1致病性突变携带者中不满40岁确诊卵巢癌的患者共14例，其中不满30岁的2例，30~34岁的3例。对此，关根副教授表示应重视卵巢癌发病年轻化这一状况。

基于以上研究结果，研究团队认为该项研究首先明确地揭示了日本BRCA1/2致病性突变导致的卵巢癌的发病年龄范围。其中BRCA2致病性突变者40岁以下未发现卵巢癌发病这一点极为重要，考虑将BRCA2致病性突变携带者实施RRSO手术的时间推迟至40岁，也具有合乎科学的妥当性。另一方面，根据JOHBOC乳腺癌研究小组的数据，BRCA2致病性突变携带者中34.2%的患者在40岁之前确诊乳腺癌。在本研究的基础上，考虑到对乳腺癌的预防效果，可以进一步研究BRCA2致病性突变携带者接受乳腺癌RRSO手术的最佳年龄。