日本：“光免疫疗法”最新动态
关于光免疫疗法，日本就医网从2018年开始一直在跟踪报道。作为术手、放疗、化疗和免疫治疗之后的“第种五治疗方法”，光免疫疗法自提出以来一直备受关注。
该疗法由美国国立卫生研究院主任研究员小林久隆团队开发，是一种将对人体无害的光（近红外光）和免疫疗法结合，拥有双重效果的最新疗法，能够通过光线照射破坏癌细胞，同时唤醒人体对体内癌细胞的免疫反应。日本在2021年已将光免疫疗法作为“不可切除的局部晚期或局部复发性头颈部癌”的治疗方法纳入保险范围，领先于世界其他国家，为全世界患者开启治疗新篇章。
目前，日本全国约20家医院可以实施光免疫疗法，部分已开放接收国际患者，符合光免疫疗法适应症要求的头颈部癌的患者可以前往日本就医。
什么是光免疫疗法
光免疫疗法，实际上是两种癌症治疗技术“光动力治疗”和“抗体治疗”相结合的产物。通过给患者注射能够与癌细胞相结合的光敏药物，并从体外照射近红外线，使药物引起化学反应，从而杀灭癌细胞的一种新型治疗方法。
该药物由西妥昔单抗结合光敏染料IR700组成。西妥昔单抗是一种对抗表皮生长因子受体EGFR的单克隆抗体，与R700结合后形成一种新型抗体偶联药物（ADC药物）。*以下称该光敏药物为RM-1929。
（首款药物Akalux®及与之搭配使用的激光系统BioBlade®已于2020年在日本获批）
图1：光免疫疗法的概述
静脉注射RM-1929药物24±4小时后，通过激光扩散器进行激光（近红外线）照射以激活光敏染料IR700，对其所结合的癌细胞产生细胞毒性作用。
关于光免疫疗法的详细介绍（机制，适应症，注意事项，治疗步骤，副作用，治疗费用等）可点击以下参考或咨询。
以下，我们总结了光免疫疗法在局部复发性头颈部癌的I/IIa期多中心、开放标签研究的数据和结果，包括药物推荐剂量、安全性、药代动力学、免疫原性以及初步的治疗效果。
（Head Neck 2021; 43: 3875-3887）
I期试验结果：确定了RM-1929的推荐药物剂量为640mg/m2，浅表肿瘤的最佳光剂量50J/cm2，深层组织病变的最佳光剂量100J/cm。未出现影响持续治疗的严重不良事件。
【试验方法】
受试者为18岁或以上，经组织病理学诊断为鳞状细胞癌，ECOG PS为0-2，手术或放疗后复发的头颈部癌症患者。 如果没有禁忌症，则事先进行含铂药物的化疗。排除标准是肿瘤侵犯大血管，而未进行血管栓塞/支架或血管结扎，肿瘤位于激光照射无法到达的区域，肾功能不全，肝功能受损和西妥昔单抗的输液反应史。但远处转移不被认为是排除标准。
第一天，静脉注射RM-1929，时间大概需要2小时；
第二天，用专用激光设备系统进行激光照射。
对浅表性肿瘤（厚度<1厘米）使用正面激光扩散器，对深层组织肿瘤使用圆柱形扩散器，必要时对肿瘤内多个点位进行照射。在使用圆柱形扩散器时，17号针头以1.8±0.2cm的间隔均匀放置在肿瘤内，并在超声引导下进行照射，以覆盖整个肿瘤体积。
第I期试验评估了固定光照剂量下药物RM-1929的推荐剂量和相关的安全性。主要终点是确定最大耐受剂量（MTD）或可施用的最大给药量（MFD），以较低者为准，确定固定光照度下药物剂量的安全性，以及确定最小红斑量（MED）。
MTD被定义为：6例受试者中至少有1例出现低于剂量限制性毒性（DLT）一个级别。
MFD被定义为：根据以前报道的西妥昔单抗的药代动力学（PK）特性，认为足以使肿瘤组织中的EGFR结合达到饱和的RM-1929的剂量。
在确定推荐剂量时，起始剂量为160mg/m2，按照标准3+3的设计，滴定到320mg/m2和640mg/m2。光剂量的选择标准是基于达到MTD或在一个治疗周期后产生明显的肿瘤萎缩的光剂量。 其他终点包括肿瘤反应、PK和免疫原性评估。
不良事件使用国际医学用语词典（MedDRA ）18.0版进行编码，不良事件的强度由美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）4.03版进行评估。
为了评估肿瘤反应，研究期间进行的CT和PET检查的图像由影像诊断专家使用mRECIST 1.1、PERCIST（IIa期部分）和Choi标准（用于评估肿瘤密度/坏死）进行解析。影像诊断根据mRECIST 1.1和Choi标准，从未确定的客观反应率（ORR）获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。 确认的ORR被定义为在初次评估后至少四周，通过第二次影像评估确认为CR或PR的患者比例。
【试验结果】
★9名患者入选，每个剂量级别3人。
★关于不良反应
在任何剂量水平上都没有观察到明确的剂量限制性毒性（DLT）。在MED评估期间，有2名患者观察到轻度可逆的皮肤光敏反应。一些患者发生的3级或以上的不良事件是口腔和激光照射部位的疼痛。没有观察到导致治疗中止的不良事件。
当RM-1929 剂量为640 mg/m2时，3名患者中有1名出现完全缓解CR，1名患者出现疾病稳定SD。9名患者中有7名（77.8%）实现了疾病控制（CR、PR、SD）；
当RM-1929 剂量为160mg/m2时，3名患者全部实现了SD；
当RM-1929 剂量为320mg/m2时，3名患者中有2名实现了SD。
所有患者都在临床上或放射学上观察到肿瘤的缩小。此外，RM-1929剂量在640 mg/m2时，平均曲线下面积（AUC）0-∞超过了单用西妥昔单抗所证明的EGFR饱和所需的AUC 0-∞。基于上述，建议将640mg/m2作为IIa期的给药方案。
最佳光剂量被定义为RM-1929 的MFD产生足够的抗肿瘤效果（定义为治疗后1个月肿瘤明显缩小）的光强度。RM-1929所有剂量水平（160、320、640 mg/m2）中，正面扩散器为50 J/cm2，圆柱形扩散器为100J/cm，通过临床或放射学评估肿瘤减小。因此，推荐的药物剂量被确定为640 mg/m2，最佳的激光强度对于浅表性肿瘤是50 J/cm2，对于深层肿瘤是100J/cm.
IIa期试验结果：对于不可切除的复发性头颈部癌，光免疫疗法的不良事件在可接受范围内，且疗效很高。未确定的ORR为43.3%，确定的ORR为26.7%，中位OS为9.3个月，4个CR病例（13%）。
【试验方法】
IIa期试验的主要目标是确定可接受的安全性和临床疗效的最佳激光强度（在I期确定的RM-1929剂量下），并评估多达四个周期的重复治疗的安全性。其他终点是评估安全性、PK、免疫原性和与重复治疗有关的反应。 基于I期的安全性和有效性结果，IIa期要评估的RM-1929剂量被固定为640 mg/m2，激光强度被固定为浅表性肿瘤50 J/cm2，深层肿瘤100J/cm。I期给予一个周期的治疗，而IIa期则给予最多四个周期的治疗。
【试验结果】
★31名患者入选，其中30人接受了RM-1929光免疫疗法。
★关于不良事件
在30名受试者中，最常见的不良事件是疲劳、吞咽困难、便秘、红斑和周围水肿。
19名（63.3%）患者出现3级或以上不良事件；5名（16.7%）患者因不良事件而中止治疗，但只有1例被判定为与治疗有关，即血肌酐升高。13名（43.3%）患者出现的严重不良事件中，有3起被认为与治疗有关（肿瘤疼痛、口腔疼痛和气管梗阻）。
在开始治疗的5周内，还有3名（10%）患者发生了导致死亡的严重不良事件（肿瘤出血、动脉出血、肺炎）。 这些事件发生在最后一次治疗后19天以上，似乎主要与肿瘤反应或肿瘤侵犯血管有关，不被认为是治疗本身导致的不良事件。
★反应率为66.7%；
-未确认的客观缓解率（ORR）：43.3%；
其中4例（13.3%）患者实现了完全缓解CR，9例（30.0%）患者显示出部分缓解PR。24例（80.0%）患者观察到疾病控制(定义为CR+PR+疾病稳定SD)。
-确认的客观缓解率（ORR）：26.7%；
-中位总生存期（OS）：9.30个月；
（表）IIa期试验的反应率
图2：靶病灶的变化率
显示了光免疫治疗后靶病灶的变化率。使用Choi标准来量化肿瘤体积和密度的CT变化，反应率为66.7%（95% CI ：47.19-82.71%）。
图３：总生存期（OS）
中位总生存期（OS）为9.30个月（95% CI：5.16-16.92个月）。
★在接受治疗的30名患者中，有10名既往接受过抗PD-1抗体治疗，并出现肿瘤进展，而其他20名没有接受过抗PD-1抗体治疗。既往接受过和未接受过PD-1抗体治疗的客观缓解率ORR比例分别为30%（95％CI：6.67〜65.25％），25%（95％CI：8.66-49.10%），没有显著差异。
12个月的生存率为49.8%（14名患者），18个月的生存率为29.1%（6名患者）。 在对I/IIa期所有患者的ad-hoc分析中，24个月的生存率为27.9%（9名患者）。 值得注意的是，在最后一次长期随访（22.18-32.33个月）时，有4名患者未接受治疗，目前仍在生存。在治疗前接受活检的25名患者中，没有发现EGFR表达与肿瘤反应性之间的关联。
这些结果表明，在既往接受过复发治疗的患者中，光免疫疗法的治疗效果非常好，而且持续有效。这意味着光免疫疗法可能会改善总生存期OS。
目前，国际III期试验正在进行。III期试验将补充I/IIa期试验病例数量不足，没有充分评估生活质量和缓解持续时间的局限性，同时验证该疗法在肿瘤萎缩、延长生存期和改善生活质量方面的作用。光免疫疗法有望成为局部晚期复发性头颈部癌的新治疗选择，我们期待III期试验的结果。
目前，光免疫疗法主要集中于对局部肿瘤的治疗效果上，尚无关于对远处转移影响的报道。但正如“光免疫治疗“的名称所示，通过激活全身性肿瘤免疫减少远处转移，或与免疫检查点抑制剂ICI联合使用提高治疗效果将是下一个值得期待的话题。