JSMO202：胆管癌治疗新时代-分子靶向药物篇
在晚期胆管癌中，分子靶向药物如FGFR抑制剂(成纤维细胞生长因子受体)和IDH1(异柠檬酸脱氢酶1)抑制剂，以及针对HER2和BRCA1/2靶点的药物正在开发中。FGFR抑制剂培米替尼于去年已被批准用于经治的FGFR2融合基因阳性胆管癌。除了跨癌种使用外，最近有报道称，癌症免疫治疗药物与标准化疗联合使用，作为晚期胆管癌的一线治疗，也有效。
在2月份举行的第19届日本临床肿瘤学会(JSMO 2022) "胆道癌分子靶向治疗的现状和未来展望 "研讨会上，日本和海外研究人员解说了日本引入FGFR抑制剂的胆道癌治疗现状，IDH1抑制剂等分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的发展状况，以及FGFR和IDH1抑制剂的耐药情况。
@FGFR抑制剂-培米替尼用于胆管癌2线治疗
在修订后的第三版《胆管癌治疗指南》(2019年)中，推荐吉西他滨+顺铂(GC方案)，吉西他滨+S-1(GS方案)，吉西他滨+顺铂+S-1(GCS方案)作为不可切除胆管癌的一线化疗的标准治疗(推荐1，A级)。 对于二线化疗，建议在GC方案后使用氟嘧啶类抗癌药物。 继2021年3月批准FGFR抑制剂培米替尼用于治疗经治的FGFR2融合基因阳性的晚期胆管癌后，培米替尼也被列入了指南。
日本神奈川县立癌症中心消化内科/新疗法开发支援中心的上野诚教授作了题为 "日本FGFR抑制剂开发的现状和前景 "的报告，提到了培米替尼的临床疗效和副作用以及FGFR2融合基因测试的时机。
基因组分析显示，TP53，BRCA1/2，PIK3CA突变在胆管癌中很常见，而FGFR2融合基因，IDH1/2，BAP1突变则在肝内胆管癌中很常见(Nakamura H, et al. Nat Genet 2015;47:1003-1010)。 FGFR2融合基因被认为是通过形成FGFR2融合蛋白的二聚体和激活FGFR信号通路，在癌症的发展和进展中发挥作用，而与配体无关。
据报道，根据胆管癌的手术标本进行的分析(Arai Y, et al. Hepatology 2014; 59: 1427-1434)显示，日本人中FGFR2融合基因在肝内胆管癌中的发生率为13.6%(66例中有9例)，而在肝外胆管癌中的发生率不高。
在一项针对日本胆道癌患者的多中心前瞻性PRELUDE研究中，455名晚期或复发性胆管癌患者被纳入其中，FISH显示肝内胆管癌的7.7%(272例中有21例)和肝门区胆管癌的4.8%(83例中有4例)存在FGFR2融合基因。 所有21例FGFR2融合基因阳性肝内胆管癌都是肿块型。 FISH和RNA测序显示，7.4%(272例中20例)的肝内胆管癌和3.6%(83例中3例)肝门区胆管癌中存在FGFR2融合基因。在临床病理学上，FGFR2融合基因在65岁以下，肝炎(HCV抗体阳性和/或HBs抗原阳性)的患者中更为常见(Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021)。
FGFR抑制剂培米替尼是一种针对FGFR1-3并抑制FGFR酪氨酸激酶活性的小分子，通过抑制FGFR2融合蛋白和其他蛋白的磷酸化以及下游信号传导来发挥其抗肿瘤作用。 在日本，培米替尼于2021年3月被批准用于治疗 "化疗无法控制，FGFR2融合基因阳性的不可治愈性切除的胆道癌"。 这是基于包括日本在内的国际2期FIGHT-202研究和国内1期晚期实体肿瘤研究的结果。
FIGHT-202试验：既往接受至少1线治疗后出现进展的局部晚期或转移性胆管癌患者，每天接受培米加替尼13.5毫克，为期两周，休息一周。 该研究分为三个队列：队列A(FGFR2基因融合或重组的患者)、队列B(其他FGF/FGFR基因异常的患者)和队列C(无FGF/FGFR基因异常的患者)。 主要终点是队列A中经独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR)。
这导致主要分析中队列A(107名患者)的ORR为35.5%(95%CI：26.5-45.4)，3名患者(2.8%)完全缓解(CR)。 疾病控制率(DCR)为82.2%，中位反应时间(DOR)为7.5个月;中位PFS为6.9个月(95%置信区间：6.2-9.6)，中位OS为21.1个月(95%置信区间：14.8-NE)(Abou-Alfa GK，等。Oncol. 2020; 21:671-684)。 上野诚教授解释说，在队列A中按以前的治疗次数进行的亚组分析中，ORR为30.8%，即使是在后线(以前有三次或更多的治疗)，这也是一个好结果。
FIGHT-202试验的最新结果在2022年JSMO会议上公布，队列A(108名患者)的ORR上升到37.0%(95%CI：27.9-46.9)，4名患者获得CR(3.7%)，82.4%获得DCR，中位数DOR为8.1个月 中位数PFS为7 .0个月(95%置信区间：6.1-10.5)，中位OS为17.5个月(95%置信区间：14.4-22.9)(Ueno M, et al. JSMO 2022)。
虽然该试验不是一项随机试验，也不是为了比较队列，但队列A的PFS最好，队列B的PFS中位数为2.1个月，队列C为1.7个月。OS结果类似，队列A 最好，队列B的中位OS为6.7个月，队列C是4.0个月。
@培米替尼的副作用对策以及FGFR2融合基因检测的时机
培米替尼的不良事件：队列A的50%以上出现高磷血症，脱发，腹泻，其次是疲劳、恶心、味觉障碍和口腔炎症，以及便秘，食欲下降，口干，呕吐，眼干和关节痛。最常见的3级或以上不良事件是口腔炎症(8.3%)和关节痛(6.5%)。
特异性不良事件为视网膜脱落(A组107名患者中的1.9%)。对此，上野诚教授表示，当发觉出现飞蚊症，视野缺损，畏光和视力下降等症状时，应采取适措施，比如进行眼科检查，停止用药等。视网膜脱落是可以恢复的，但要及早发现，重症可能难以恢复。由于症状的多样性很难被发现，建议每两~三个月定期检查眼睛。
关于高磷血症(53.3%)，在培米替尼治疗期间应定期测量血清磷水平，必要时应考虑限制磷饮食，使用治疗高磷血症的药物。
对于指甲疾病(44.9%)，如果观察到3级及以上损伤，应停用培米替尼，在恢复到1级后恢复使用药物并逐渐减少剂量。
对于手足综合征(掌跖红斑感觉障碍综合征：≥10%的病人)，同样适用以上处理原则。如观察到3级损伤则停药，恢复到1级后再一步步减量以恢复用药。然而，"这种不良事件降低了病人的生活质量，恢复起来并不容易"。
上野诚教授表示，在治疗胆道癌方面，培米替尼的用药存在几个问题。首先，使用培米替尼需要检测FGFR2融合基因。但是，如果用于检测的切片标本时间过久，那么标本的质量就是一个问题。在晚期癌症中，由于可用的标本数量少，就存在着是选择基于组织的检测还是基于血液的液体活检问题。
另外，他还指出，鉴于胆道癌的预后不佳，在标准化疗结束后的时间点进行癌症基因组分析测试可能很困难。因此可以在更早的阶段进行测试。根据上野博士提出的治疗算法，对于可切除的病例，应在诊断时对活检标本或手术标本进行FGFR2融合基因检测;对于不可切除的病例，应在一线治疗开始之前或之后不久进行检测。如果确认FGFR2融合基因为阳性，应给予培米替尼进行二线治疗。
@ FGFR基因以外相关分子靶向药物的临床试验
日本国家癌症中心中央医院肝胆胰医学部/罕见癌症中心的森実千種教授介绍了日本和国外的胆道癌分子靶向药物的发展状况。
日本2019年批准 FoundationOne CDx和OncoGuide NCC OncoPanel系统，2021年批准FoundationOne Liquid(液体)CDx为综合癌症基因组图谱测试。 FoundationOne CDx被批准作为培米替尼FGFR2融合基因阳性胆道癌的辅助诊断，还可以同时检测NTRK1/2/3融合基因，微卫星高度不稳定性(MSI-H)和肿瘤基因突变水平(TMB-H)。
目前，用于MSI-H实体瘤和 TMB-H实体瘤的抗PD-1抗体帕博利珠单抗，用于NTRK1/2/3融合基因阳性实体瘤的恩曲替尼和拉罗替尼，可以在各器官系统使用。日本实际临床数据显示，在胆道癌中，MSI-H在所有胆道癌中占比2.22%，在胆囊癌中约占1.50%(Akagi K, et al. Cancer Sci. 2021)。TMB-H的发生率则取决于TMB评分。相关数据显示，在胆管癌中为4%，在胆囊癌中为5%。而NTRK1/2/3融合基因在胆道癌中的阳性率为0.75%。
胆道癌在国际癌症基因组联盟中被分为四个亚型(Cancer Discov. 2017)。 亚型1的特点是TP53和BRCA1/2突变率高，ERBB2扩增在亚型1和2中很常见，亚型3的特点是免疫相关基因的表达，亚型4则是IDH1/2和FGFR的基因异常。 目前，针对FGFR和IDH1/2的治疗药物的开发正在紧张进行中。
日本也在进行FGFR抑制剂的III期试验。FIGHT-302(NCT03656536)是一项比较培米替尼与GC化疗方案作为FGFR2基因重组胆道癌一线治疗的试验;FOENIX- CCA3(NCT04093362)是比较另一种FGFR抑制剂Futibatinib与GC化疗方案的试验。 另外还有一种新型FGFR抑制剂E7090的II期试验也正在经治患者中进行。
对于IDH抑制剂，III期ClarIDHy试验比较了IDH1抑制剂ivosidenib与安慰剂在有IDH1突变和治疗无效的胆管癌患者中的应用。主要终点PFS明显延长，中位数为2.7和1.4个月，危险比为0.37(95%置信区间：0.25-0.54)，P<0.0001。OS危险比为0.79(95%置信区间：0.56-1.12)。在使用等级保护结构失效时间(RPSFT)方法调整安慰剂组的交叉情况后，结果是安慰剂组的中位OS为5.1个月，OS危险比为0.49(95%置信区间：0.34-0.70)(Zhu AX, et al. JAMA Oncol. 2021)。不过ivosidenib目前在日本还没有得到批准。
对于有BRAF V600E突变的胆道癌，一项II期篮子试验(Lancet Oncol. 2020; 21(9):1234-1243)ROAR试验中显示，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合治疗结果可喜。
此外，在SCRUM-Japan项目中，一项由研究者发起的2期HERB试验正在进行。使用抗HER2抗体-药物结合物曲妥珠单抗delxtecan(T-DXd，DS-8201a)治疗HER2阳性的胆道癌。另外，PARP抑制剂尼拉帕利的II期NIR-B试验也正在BRCA1/2突变胆道癌，胰腺癌等胃肠道肿瘤和腹部恶性肿瘤患者中进行。
在讲座结束后的问答环节，有人提出了一个关于用FGFR抑制剂进行一线治疗的可能性的问题：一项比较GC化疗方案和FGFR抑制剂的III期试验正在进行中，如果获得阳性结果，FGFR抑制剂将可能在未来作为一线治疗。但筛选问题很重要，因为NGS检测很耗时，使用FGFR抑制剂作为一线治疗就成了问题。 关于ClarIDHy试验，ivosidenib单药效果不大，在日本，S-1用于二线治疗。如果ivosidenib被批准，将使用哪种治疗方案，这也是一个问题。没有对S-1和ivosidenib进行比较的研究，S-1不错， ivosidenib已经进行了随机试验，虽然它的副作用较少，但其单药疗效有限，所以联合治疗可能会成为未来的话题。