日本新版结直肠癌指南发布，都有哪些变化？
近日，日本结直肠癌研究会发布了第7版《日本结直肠癌诊疗指南(2022医生版)》(以下简称为“指南”)，该指南结合近年来国际和日本国内结直肠癌诊疗领域的新进展，对结直肠癌内镜、外科和药物治疗领域进行了全面修订。在第96届日本结直肠癌研究会上，参与该指南编撰与审核、来自日本癌研有明医院消化内科的山口研成教授，对新版指南中药物治疗的更新要点进行了解读。
一线用药前所有新诊断患者都应进行MSI检测
在本次修订中，有很大一部分更新集中在药物治疗方面，包括修订辅助化疗和姑息化疗方案。在考虑对不可切除、晚期或复发性结直肠癌进行药物治疗时，将一线化疗的患者分为①适合强烈化疗(fit)、②不适合强烈化疗(vulnerable)和③不适合化疗(frail)三类。
在进行判断时，不仅要考虑患者年龄，还要进一步考虑患者的全身状态、有无其他并发症等因素来设定治疗强度。对此，山口研成介绍了日本临床肿瘤研究组(JCOG) 有关老年研究患者群体的定义(Jpn J Clin Oncol 2019; 49: 901-910、下图)，并表示：即使是年轻患者也存在衰弱(Frailty)的状况，老年患者更应该结合患者的状态来考虑治疗方针。
图. 老年医学研究有关Fit-Vulnerable-Frail的概念
关于结直肠癌一线用药前的基因检测，继“K药”(通用名：帕博利珠单抗，Pembrolizumab;商品名：可瑞达，Keytruda)于2021年8月获批用于MSI-H结直肠癌后，新版指南推荐在RAS(KRAS/NRAS)和 BRAF V600E的基础上，进一步进行微卫星不稳定性(MSI)检测。
术后辅助化疗，弱推荐
随后，山口教授就值得关注的临床问题(Clinical Question,CQ)进行了说明。对于不可切除的转移性结直肠，根据原发灶和转移灶能否切除的情况，选择适合的治疗策略，新增原发灶无症状推荐切除原发病灶的建议(CQ6)。在JCOG1007研究中，单纯化疗(贝伐单抗+ mFOLFOX6※1/CapeOX※2)与原发灶切除+化疗(同前)在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)方面没有差异(J Clin Oncol 2021; 39: 1098-1107)，因此指南将不切除原发灶的全身药物治疗设为弱推荐(推荐度2)。|但在同一研究中，仅接受化疗的病例中约有13%的患者出现了症状，并接受了姑息手术。也有报告指出肠梗阻和肠穿孔等原发灶并发症的2年累计发生率为18%，具体治疗时需要综合临床判断。
关于肝转移可切除结直肠癌的术前・术后辅助化疗(CQ9)，术前不推荐新辅助化疗(推荐度2)，这与旧版指南基本一致。
而术后的辅助化疗，山口教授表示“该部分是本次修订最有争议的内容”。此前已经开展多项研究，其中FFCD9002研究显示，手术+术后辅助化疗(5-FU+左亚叶酸钙)对比单独手术，无病生存期(DFS)显著延长，但总生存期(OS)无差异(J Clin Oncol 2006; 24: 4976-4982)。Hasegawa研究显示，手术+术后辅助化疗(优福定+亚叶酸钙)对比单独手术，无复发生存期(RFS)显著延长，但总生存期(OS)无差异(PLoS One 2016; 11: e0162400)。另外一项JCOG0603研究显示，手术+术后辅助化疗(mFOLFOX6)对比单独手术，无病生存期(DFS)显著延长，但总生存期(OS)同样无差异(J Clin Oncol 2021; 39: 3789-3799)。基于以上研究结果，指南将术后行辅助化疗设为弱推荐(推荐度2)。
后续治疗、抗EGFR抗体的再挑战(Rechallenge)是今后的研究课题
关于不可切除结直肠癌的后续治疗，指南推荐在氟化嘧啶类抗肿瘤药物、奥沙利铂、伊立替康、血管生成抑制剂、抗EGFR抗体(RAS野生型)无效或耐药时进行后续治疗(CQ21)。治疗方法为瑞戈非尼+ TAS-102(Lonsurf)(推荐度1，证据等级A)，或TAS-102(Lonsurf)+贝伐单抗(推荐度2，证据等级B)。
虽然药品说明书显示瑞戈非尼的标准剂量为160 mg/日，但为了确保安全性，通常会从80mg或120mg/日开始使用。如果副作用轻微，则可以酌情增加剂量。以往的报告显示，瑞戈非尼剂量增加后患者的预后状况和生活质量(QOL)良好(Lancet Oncol 2019; 20: 1070-1082)。而欧美的研究表明，TAS-102 联用贝伐单抗可显著延长无进展生存期(Lancet Oncol 2020; 21: 412-420)。
此外，对于不可切除的、抗EGFR抗体无效的RAS野生型结直肠癌，新版指南增加了在一定时间后重新予以抗EGFR抗体治疗的内容。对一线使用西妥昔单抗+ FOLFIRI※3/FOLFOXIRI※4方案临床获益后耐药，二线使用贝伐单抗+FOLFOXIRI/FOLFOX※5 /CapeOX方案后再次进展的患者，在三线治疗中再次予以西妥昔单抗+伊立替康方案治疗，客观缓解率(ORR)为21%，病情控制率为54%(JAMA Oncol 2019; 5: 343-350)。而在对缓解患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)检测中未发现RAS基因突变。但现阶段的随机对照研究显示，再挑战(Rechallenge)的证据尚不充分，还有待今后的进一步研究。
未经治疗的MSI-H/dMMR结直肠癌：强烈推荐抗PD-1抗体
对于未经治疗的MSI-H或dMMR(错配修复缺陷)结直肠癌患者，此前的KEYNOTE-177研究显示，K药—帕博利珠单抗显著改善了患者的无进展生存期(N Engl J Med 2020; 383: 2207)。KEYNOTE-177是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比标准化疗※6一线治疗MSI-H型mCRC的III期临床研究，研究的主要终点是RECIST评估的无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)，次要终点包括RECIST v1.1评估的客观有效率(ORR)和安全性。虽然两组的OS没有显著差异，但考虑这与标准化疗组半数以上患者在后续治疗中接受了抗PD-1/PD-LD1抗体治疗有关。且K药组的患者生活质量(QOL)也优于标准化疗组。
基于以上研究成果，新版指南强烈推荐将抗PD-1抗体作为不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗(CQ22)。此外，同时也强烈推荐对经治患者予以抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体+抗CTLA-4抗体的治疗。
BRAF V600E突变是结直肠癌预后不良的因素，在一项以BRAF V600E突变阳性、不可切除结直肠癌患者为研究对象的BEACON CRC研究中，BRAF抑制剂—康奈非尼(Encorafenib)+ MEK抑制剂—贝美替尼(Binimetinib) +抗EGFR抗体—西妥昔单抗(Cetuximab)的三药方案或康奈非尼+西妥昔单抗的双药方案与目前的标准治疗(西妥昔单抗+伊立替康，或西妥昔单抗+ FOLFIRI)相比，多药组(两药或三药)的总生存期显著延长(N Engl J Med 2019; 381: 1632-1643)。
基于该研究成果，指南的CQ23，对于经治的BRAF V600E突变阳性、不可切除的结直肠癌患者，强烈推荐康奈非尼+西妥昔单抗，或康奈非尼+贝美替尼+西妥昔单抗的联合治疗。
结直肠癌的基因医疗
关于全面基因组测序(Comprehensive Genomic Profiling,CGP)(CQ24)，即使在后续治疗中考虑CGP检测，但由于患者全身情况恶化可能导致无法进入临床试验，所以指南将一线治疗至后续治疗之间的CGP检测设为弱推荐。有报告显示，实际接受CGP检测且成功参加临床的患者比例为8.1%。
【注释】
※1 mFOLFOX6：5-FU+L-LV+奥沙利铂(L-OHP)
※2 CapeOX：卡培他滨+奥沙利铂(L-OHP)
※3 FOLFIRI：5-FU+L-LV+伊立替康
※4 FOLFOXIRI：5-FU+L-LV+奥沙利铂+伊立替康
※5 FOLFOX：5-FU+L-LV+奥沙利铂
※6 mFOLFOX6、mFOLFOX6+贝伐单抗、mFOLFOX6+西妥昔单抗ブ、FOLFIRI、FOLFIRI+贝伐单抗、FOLFIRI+西妥昔单抗的任意一种