电话咨询
18717796589
邮件预约
info@morimt.net
人们一直期望着有一种癌症疫苗能够出现，能帮助免疫系统识别并清除癌细胞。于是，科学家们尝试通过对肿瘤细胞进行基因测序，寻找高免疫原性的的新生抗原（Neoantigen），然后制成个性化的肿瘤疫苗，再注射到患者体内以激活免疫细胞，促使患者自身的抗肿瘤免疫反应。实验证明，新生抗原是肿瘤免疫治疗的理想标靶，因为新生抗原只在肿瘤中有特异性表达，所以几乎不太可能诱导耐受性，损伤正常组织细胞。
个性化肿瘤疫苗
新生抗原的肿瘤疫苗与其他抗癌药相区别的特点是“个性化”，也就是每个患者使用的疫苗都来自自体基因突变，各不相同，就如同中医所说的“因人而异”。这种方法最重要的基础是基因测序技术的快速发展，可以容易的针对患者进行全基因组和RNA测序，找出所有突变基因后通过复杂的计算，锁定最容易引发免疫反应的“靶点”，再以此设计疫苗对患者治疗。
新生抗原是仅在癌细胞上发现的蛋白质。由于它们具有来自癌细胞的独特性质，靶向它们可以让患者的免疫系统发现并攻击癌细胞，而不攻击健康细胞。
癌症是棘手的，因为异常细胞的快速生长往往可以绕过许多防御机制，不被免疫系统发现。新生抗原的免疫原性更强，我们可以把新生抗原想象成癌细胞表面的无线电天线，我们的目标是找到这些天线，并触发T细胞来攻击癌细胞。目前发现树突状细胞是自强的看远物质传导细胞，用树突状细胞接到T细胞，或者直接让T细胞携带新生抗原都是临床治疗的方法。
除了产生最强免疫反应的新生抗原外，研究人员目前还在进行研究和评估新生抗原最有效的递呈路径。由于每种疫苗的生物学特性不同，每种疫苗平台都有其自身优缺点，但它们都试图利用新抗原来诱导抗肿瘤反应。
以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗方法，有几个基于这些方法的早期临床试验正在进行中。
多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。然而，与其他平台不同的是，SLP疫苗需要疫苗中的额外成分——佐剂（adjuvant）。佐剂必须与新生抗原一起使用，才能使疫苗正常工作并激活免疫反应。
产生新抗原多肽的RNA分子也可作为靶向癌细胞的疫苗平台。RNA疫苗不需要额外的佐剂来刺激免疫反应，因为它是许多病原体的遗传物质，我们的免疫系统已经对这些病原体分子保持警惕。然而这种疫苗平台研发起来也相对困难。
树突状细胞作为抗原呈递细胞（APCs）在人体免疫中发挥重要作用，它们处理抗原并将其呈递在细胞表面，然后刺激T细胞反应。它的缺点有两个，一是高成本，二是劳动密集型制造过程。
新生抗原疫苗是根据病人的具体肿瘤进行个性化接种的，虽然不同的公司在开发这些疫苗时会存在一些差异，但制造新生抗原疫苗往往按照以下步骤：
从病人身上提取肿瘤样本，进行进一步的实验室测试。这使得研究人员有能力对肿瘤的轮廓做出更详细的推断；
研究人员对肿瘤细胞和正常细胞的外显子组（基因组中最终产生蛋白质的部分）进行测序。
这一步涉及识别患者特定的肿瘤突变，即新抗原。这些新抗原更有可能引起患者免疫系统的反应，并吸引T细胞攻击癌细胞。一些公司正在开发它们的数据，以及预测算法，以达到更高的精确度；
基于预测的新抗原能够刺激免疫系统对癌细胞发起攻击，利用传递载体（如树突状细胞、RNA等）设计个性化疫苗；
开发出疫苗之后，将其注射给病人。
该研究招募了3名黑色素瘤患者，每位患者接种一种以树突状细胞为载体的疫苗。结果表明，这些新抗原的释放刺激了更多T细胞的产生。这表明疫苗能够提醒免疫系统，对需要攻击的癌细胞做出反应。
Neon Therapeutics公司的两位联合创始人Nir Hacohen和Catherine Wu帮助进行了其中一项研究。在这项研究中，6名黑色素瘤患者接种了一种由多达20种新抗原组成的肽基新抗原疫苗。在2.5年内，其中4名患者的癌症痊愈。其余2名患者在接受检查点抑制剂的额外治疗后，癌症痊愈。
德国美因茨约翰内斯古腾堡大学研究人员、癌症治疗公司BioNTech创始人兼首席执行官Ugur Sahin利用RNA分子研发疫苗，每种疫苗都含有10种新抗原混合物。这些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12-23个月内，8名患者摆脱了癌症，一名患者在接受检查点抑制剂治疗后病情好转。
首先是德国的Wolfgang Wick教授领导的研究团队，利用肿瘤相关抗原以及肿瘤特异性的新生抗原，作为靶点，设计个性化肿瘤疫苗，治疗难治性胶质瘤。一共入组了16位患者，在常规治疗结束后，序贯安排肿瘤相关抗原制备的疫苗和肿瘤新生抗原制作的疫苗，皮下注射治疗。结果高达92%的患者对其产生了免疫应答；新生抗原相关的疫苗注射后，80%的患者产生了免疫应答。从影像学上评估，有1名患者肿瘤完全消失，至今已生存超过35个月；另有4名患者，肿瘤明显缩小；3名患者肿瘤稳定。15名疗效可评价、长期随访的患者，中位总生存时间达到了29个月，超过了历史记录。
后面一篇是来自哈佛大学的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授领导的团队。Catherine J. Wu教授正是去年7月发表的那篇针对恶性黑色素瘤患者新生抗原疫苗的领导者。这一次，她和她的研究团队，利用类似的方案，设计针对新生抗原的个性化疫苗，用来治疗难治性胶质瘤。他们招募了10名志愿者，2名患者由于特殊原因（找不到足够的新生抗原或者在制备新生抗原相关的个性化疫苗期间，疾病已经进展）退出了临床试验。最终只有8名患者，接受了个性化肿瘤疫苗治疗。治疗后，大多数患者体内均可观察到针对新生抗原的免疫应答，但是由于入组患者均为难治性胶质母细胞瘤，整体的客观疗效，仍有待提高。整组患者的中位总生存时间为16.8个月，与历史记录基本吻合。此外，该临床试验入组患者病情较重，在接受个性化疫苗治疗期间，或长或短地都接受过不同剂量的地塞米松治疗，而地塞米松治疗会抑制抗癌免疫反应，这或许也是造成该临床试验疗效不如预期的原因之一。
目前新抗原面临的挑战包括个性化疫苗的配方，以及制造过程中的时间滞后问题。
针对患者的肿瘤特征，每种疫苗都具有特异性，需要时间来提取肿瘤样本、预测哪些新抗原会刺激理想的免疫反应、研发疫苗，然后进行疫苗接种。随着这些流程的不断完善，未来这些时间线都可能会缩短。
到目前为止，业内只进行了小规模的临床试验，主要集中于高突变癌症，如黑色素瘤或非小细胞肺癌。随着制药公司和医疗机构加紧进行更多的第二阶段试验，证明各自疫苗的有效性，这一领域将成为更大的研究重点。
特别是，随着研究人员对新抗原了解的不断加深，结合手术、放疗、药物治疗的复合免疫疗法是高疗效治疗方法的大趋势。
我们也看到了操纵免疫细胞去寻找新抗原的不同方法。截至目前，研究主要集中在注射新抗原来刺激T细胞攻击肿瘤细胞这一点上，但也开始出现一些着眼于其他策略的新兴研究。
基因修饰型T细胞疗法提供了另一种靶向新抗原的方法，并可能与新抗原疫苗一起，作为一种双重疗法。
© 上海 仰和健康管理（上海）有限公司.
备案号:沪ICP备18023669号-1
特别声明：本平台提供之海外医疗协调服务非医疗行为，医疗服务由医疗机构提供。