濑田教授访谈

后藤 重则 教授

医疗法人社团 滉志会 濑田诊所集团统括院长 理事长

顺天堂大学 新时代细胞治疗学 客座教授

著书《免疫细胞治疗》(共著・河出書房新社)《自体细胞治疗 望女性癌症患者知道的尖端治疗》(共著・PHP研究所)

免疫细胞疗法在近几年来受到的关注越来越多，但是对这一疗法的效果依旧存在不少争议，如何正确看待免疫细胞疗法对肿瘤患者的帮助，濑田诊所的理事长后藤重则教授，对来咨询免疫细胞疗法的肿瘤患者所提出的问题一一做了详细的解答。

问：免疫细胞治疗适用于哪些癌症?

答：免疫细胞疗法利用患者机体的免疫机制进行治疗，无论肿瘤的部位如何，均可能进行治疗。

通过提高免疫机能发动对癌攻击力、改善全身状况的免疫细胞疗法，适用于几乎所有的癌症。包括恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌等等，这些癌症容易取得较好的治疗效果，也推进了研究的进行。癌细胞是正常细胞受损而产生的异常细胞，与正常细胞有一定的差异，一般会产生一种「我就是癌细胞」的印记。免疫细胞治疗就是通过识别这种印记，利用免疫的机制攻击癌细胞的治疗方法。

与不同脏器使用不用的化疗药物相比，免疫细胞治疗作用于全身，针对发生于不同部位的肿瘤都可能有效。在本院，类似于胰腺癌、晚期癌症，化疗难以见效，标准治疗无法治疗的患者很多。另外，相比单独使用免疫细胞治疗，与标准治疗联用的治疗效果更好，这样的案例也正在逐渐增多。

能适用于各脏器部位肿瘤的免疫细胞疗法，需要根据患者的身体条件和特征，选择合适治疗方法是非常重要的。例如，目前从临床研究得知，免疫细胞治疗中的NK细胞疗法与抗体药物一起使用能提高治疗效果;在濑田诊所也有抗体治疗联合免疫细胞治疗的乳腺癌患者，治疗效果较理想。

*间质性肺炎、部分淋巴细胞型血液癌无法进行免疫细胞治疗

部分癌症类型无法用免疫细胞治疗。这类癌症所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分恶性淋巴瘤等血液肿瘤。血液肿瘤分为很多的种类，例如T细胞、NK细胞这类淋巴细胞发生癌变后演变的血液肿瘤，经免疫细胞治疗甚至有可能使癌细胞增殖，所以不适用于免疫细胞治疗。

此外，部分合并间质性肺炎、关节风湿、胶原病等自体免疫疾病的患者，必须慎重考虑使用免疫细胞治疗。

Q：目前正在接受化疗，是否可以同时联用免疫细胞治疗?

A：联合使用很恰当，有可能提高化疗效果。患者应该选择同时精通癌症标准治疗和免疫细胞治疗医生。

免疫细胞治疗的案例中，与化疗联用最为常见。 来我院(濑田诊所)咨询的患者，有部分人担心「免疫细胞治疗是否会降低化疗的效果」。

对癌症的作用机理不同，首先，免疫细胞治疗化疗药物没有负面影响。其次，濑田诊所在东京都内的7所重点医院进行了肺癌(非小细胞肺癌)的生存期调查，结果显示，与单独化疗相比，化疗联合免疫细胞治疗的治疗效果更好。

*与化疗联合治疗时，标准疗法知识必不可少

免疫细胞治疗可以与化疗联用，但必须建立在科学、合理的基础上。不同种类的化疗药物，其特性与副作用均不相同，如果不熟知这些内容，就无法做到合理联用。免疫细胞治疗通过强化患者体内的淋巴细胞等免疫细胞，从而提高免疫机能对癌的战斗力。化疗药物中，有部分药物会暂时性减少或弱化患者的淋巴细胞，所以采集功能正常的免疫细胞时，需要选择化疗影响小的时间段。

化疗药物不同，对身体产生影响的时间长短也不同，其中不乏有持续2周使身体免疫力低下的药物。如果在这段时间内进行免疫细胞治疗，不仅无法采集到正常的免疫细胞，即使将培养强化的免疫细胞回输至体内，这些细胞也无法正常工作，无法获得期望的治疗效果。此外，随着对免疫检查点抑制剂(抗PD-1抗体药物)在临床使用后的实际情况，我院联合东京都内医院制定了联合使用的安全标准，近期已经开始为患者提供PD-1加免疫细胞的联合治疗。结合化疗药物的特性，如何进行免疫细胞治疗，需要专业的知识和丰富的临床经验。所以，免疫细胞治疗的主治医师不仅仅需要了解免疫的相关知识，同时还必须掌握癌症标准治疗的知识。

免疫细胞治疗与标准治疗联用时，主治医师间的沟通协作十分重要。在本院(濑田诊所)，对任何患者，我们都会最优先考虑患者与主治医之间的关系，充分沟通协作后开展治疗。我们认为这样的沟通协作机制会让患者感到安心，也有助于取得较好的治疗效果。

Q：免疫细胞治疗需要持续到什么时候?

A：根据病情的进展程度，治疗时间和治疗频率也会变化。此外，免疫细胞治疗从治疗开始到起效，需要一定的时间，这也是免疫细胞治疗的特征之一。

免疫细胞治疗是通过强化患者自体的免疫细胞，激活体内的免疫机制，让孱弱的免疫系统恢复的治疗方法。药物治疗一旦结束，在机体新陈代谢作用下，效果会立即消失;而免疫细胞治疗与之不同，一旦重构了机体的对癌免疫，即使停止细胞治疗，短期内效果也不会消失。但同时，好不容易修复的免疫功能，由于肿瘤带来的不利影响，随着时间的推移会再次变得低下。

所以，对于晚期、复发癌，为了维持免疫力，第1个疗程治疗(治疗周期约为3~6个月，间隔2周回输细胞)结束后，间隔一定的时间后会继续治疗。

从治疗经验上来看，第1个疗程治疗结束后的1~2年，建议每隔2~3个月回输1次，之后第5年左右建议每隔3~4月回输1次。

对于预防术后复发，仅一个疗程的治疗也值得期待。前文也有提到，经信赖度较高的随机对比试验得出结论，免疫细胞疗法能够很大程度上降低复发率。但是对于复发风险较高的癌症，特别是最初的2~3年易复发期间，按每隔2~3个月治疗1次的频度维持是最好的。

*留意免疫治疗产生效果的时间点

免疫细胞治疗需要修复和重新构筑体内的免疫系统，通常来说需要花费一定的时间。治疗开始后可能不会立即产生直观的效果，而数个月后伴随肿瘤标志物下降、肿瘤缩小的案例较多。这些都是传统化疗所不具备的特征，也是判断免疫细胞治疗疗效必须要留意的地方。

Q：请告诉我免疫疗法和免疫细胞疗法的不同?

A：免疫细胞疗法是免疫疗法中的一个种类，都是基于免疫理论的治疗方法。

所谓免疫疗法，是灵活利用我们人类机体内与生俱来的“免疫”进行治疗的总称，免疫细胞疗法是其中一个种类。就像癌症的三大疗法：外科疗法、放射线疗法、化学疗法一样，有各种手术方式，种类多种多样，免疫疗法也有不同的种类之分。培养人的细胞进行治疗的称为细胞疗法，将患者体内的血液用来培养、强化，提高免疫力的方法就是免疫细胞疗法。

无论何种免疫疗法，其基本思路都是运用人类机体与生俱来的攻击力敲打癌细胞。但是，广义的免疫疗法，不仅仅包括科学证明了的基于免疫理论的治疗方法，还包括经验医学、传统医学、健康食品、非科学的替代疗法。是不是很难辨别什么疗法是被科学证明了呢。

的确有各种被称为免疫疗法的治疗方法，如上图所示，有科学证据的免疫疗法包括：免疫细胞疗法、疫苗疗法、免疫检查点抑制剂疗法。这些方法有科学的作用机理依据，并在一定程度上证明了其疗效。此外，关于免疫细胞疗法，经常有人问它与免疫检查点抑制剂有什么不同，加以说明。相对于强化免疫本身能力的免疫细胞疗法，免疫检查点抑制剂是解除癌细胞对免疫逃逸的治疗方法，它释放免疫本身的能力攻击癌细胞。

同样是免疫疗法，但是所利用的免疫机制不同，请认真思考。

Q：癌症的免疫疗法有没有副作用?

A：免疫疗法没有传统化疗那样的副作用，但免疫疗法有很多种类，也有需要注意的地方。

癌症的免疫疗法，利用患者机体内免疫对癌细胞的反应机制，使身体恢复的治疗方法统称。现阶段免疫疗法大体上分为3大类，每一类的副作用出现方式也不同。

*副作用较小的免疫细胞治疗

第一类是通过识别癌细胞特有印记(癌抗原)，利用免疫反应机制抗癌的治疗方法。树突细胞疫苗疗法和癌症疫苗疗法都属于该疗法。这类疗法只攻击癌细胞而不损伤正常细胞，理论上基本无副作用。

第二类是提高全身免疫力的治疗法，适用于癌细胞隐藏抗原信息等情况。经体外增殖、活化血液中的免疫细胞，重新回输至体内的活化自体淋巴细胞疗法(NK细胞疗法、αβT细胞疗法等)属于该疗法。但是这类疗法会提升整体的免疫力，有可能提高攻击癌细胞以外的其他免疫机制。这样一来可能导致免疫过激，甚至攻击正常细胞，有可能出现自体免疫疾病。在濑田诊所及相关机构进行的免疫细胞治疗，基本没有出现过类似于免疫过激导致自体免疫疾病发生的案例，但为了预防此类事件的发生，我们会慎重开展治疗。

*伴有严重副作用，风险性较大的免疫检查点抑制剂

第三类是最近出现的被称为免疫检查点抑制剂的药物治疗。该疗法通过药剂人为地解除癌细胞对免疫的抑制，虽然治疗效果强，但是可能产生1型糖尿病、间质性肺炎、桥本病(慢性甲状腺炎)等自我免疫并发症。这些与化疗引起的副作用类型不同，虽然出现的频率不高，但是目前有副作用严重致死的案例，所以在治疗时务必要注意。

这些免疫疗法的副作用，不外乎利用机体内的自然免疫反应，或者超越该范畴来治疗疾病2个范畴。有的患者误以为免疫疗法=副作用小，其实我们更应该关注后者的副作用，在专科医生的监管下慎重使用免疫检查点抑制剂。

Q：听说免疫细胞治疗没有证据，治疗效果也无法被证明，请问是否是真的?

A: 关于免疫细胞疗法的临床研究，日本国内以及世界范围内已经广泛开展，关于有效性的论文也发表了很多。这些发表于国际期刊的文献，就是免疫细胞治疗的有效证据。

首先，医学上说的证据指治疗效果的科学根据。我们按绝对证据、以及对证据的信赖度上，把医学上的论证分为7个级别(如图1)。

「系统评价」就是通过对比世界范围内各种研究论文，归纳内容，总结出的大致结论。能够证明治疗效果的证据(科学的论证)，其实就是被大多数人信赖的结果。

一般信任度较高的医学证据都会经过专门的随机比较试验，通过对比接受该治疗和不接受该治疗的患者群结果，进行调查研究。现在获批上市的新药，都是制药公司经专门的临床试验，并通过全体生存率(经过治疗后一定期间内生存人数的比例)评估了有效性的。从某种意义上来说，这些临床试验都是花费了相当长的时间和大量的研究资金的，而不是单纯地在某1个医疗机构进行试验这么简单。

在这种情况下，过去表明免疫细胞治疗的复发预防效果有2个非常有名的随机比较试验(Takayama T et al. : Lancet 356: 802, 2000、Kimura H et al.: Cancer 1;80:42, 1997)。两个试验分别为免疫细胞治疗用于肝癌、肺癌术后复发预防治疗，其结果表明免疫细胞治疗能够有效降低复发率。关于这一点，后来又重新追加了临床试验，取得了同样的效果，并在2015年以论文形式发表。(LEE JH et al.: Gastroenterology 48:1383, 2015、Kimura H et al.: Cancer Immunol Immunother. 64:51, 2015)。

*近7000人规模的随机比较试验得到了治疗有效性的结论

此外，对于免疫细胞治疗试验最多的肺癌，作为经随机比较试验、信任度最高的系统性评价，总结了过去发表的免疫细胞治疗以及癌症疫苗的实验结果，并于2016年以论文正式发表。(Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non–Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis)。

刊登这篇论文的「JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY」是美国临床肿瘤学会(ASCO)的机关刊物，也是世界上最权威的肿瘤治疗学术杂志。该论文通过解析基于6756名患者，8种免疫细胞治疗，10种癌症疫苗，合计18种免疫疗法的随机比较试验，得出了经免疫细胞、癌症疫苗治疗，能够抑制肿瘤进展从而延长患者生存期，且免疫细胞治疗比癌症疫苗疗法更有效的结论。同时这篇论文也表示，如果与免疫检查点抑制剂联用，这些免疫细胞治疗或许可以成为非常具有前景的治疗方法。

*了解免疫循环的科学方法非常重要

目前，备受瞩目的免疫检查点抑制剂对于血液肿瘤以外的肿瘤的治疗有效率大概为10-30%。其中导致7-9成患者治疗无效的一个原因是由于患者体内攻击癌细胞的淋巴细胞数量较少，即使免疫检查点抑制剂解除了癌细胞对免疫的抑制，也无法发动强大的攻势。那么，如果通过免疫细胞治疗补充了强大的淋巴细胞，那么免疫检查点抑制剂的治疗有效率是否会提高呢?与癌症抗争，体内正确的免疫循环是十分必要的(如图2)。因此，接下来需要继续进行同类免疫疗法的组合研究。

目前，如果所有的癌症患者仅通过标准治疗(手术、放疗、化疗)就能被治愈是最理想的。但实际并非如此。除此之外，还有很多标准治疗无效的患者、身患其他疾病，高龄无法接受副作用大的治疗。虽然免疫细胞治疗在现阶段还未获得正式的医药品批准，但有关治疗效果的研究成果及文献已经发表了很多。基于这些依据，我们希望能够像那些有治疗希望的患者，正确地说明免疫细胞治疗的内容，并且提供最高品质的免疫细胞治疗。