免疫细胞治疗的有效性
截止至2017年9月，濑田诊所集团治疗的患者人数已超过20,000人，进行的免疫细胞治疗次数已超过150,000次，患者包括日本国内的患者和海外慕名而来的外国患者。从1999年4月到2009年3月，该免疫治疗机构及其关联的医疗机构来院接受免疫治疗6次以上可统计的共5,460例。其中，原发肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌的患者共1,198人。
经过6次治疗，完全奏效(17人)、部分奏效(143人)、长期稳定(145人)，共计305人，治疗有效率为25.5%。病情控制率为54%(如下图所示)，约有一半以上的患者通过免疫治疗，达到了肿瘤病灶缩小或在一段时间内抑制肿瘤进展的效果。具体各部位的治疗有效率如下：
以上的有效性评价标准为该免疫治疗结构根据国际上通用的实体瘤治疗评价标准RECIST而修改，具体如下：
完全奏效：治疗前影像检查显示的肿瘤组织在影像上完全消失
部分奏效：与治疗前影像检查显示的肿瘤相比，治疗后肿瘤(最大径)缩小30%以上(※1)
长期安定：持续6个月以上保持安定状态
安定：肿瘤组织既没有缩小也没有增大
进展：与治疗前影像检查显示的肿瘤相比(※2)，治疗后肿瘤(最大径)增大20%以上
※1：肿瘤的增大或缩小均根据治疗前后的影像对比。
※2：治疗前的影像：从开始治疗前60天到第2次回注前拍摄的影像;治疗后的影像：第5次回注后到第6次回注后的30天内拍摄的影像。
此外，1,198名患者中既有只进行免疫细胞治疗的患者，也有免疫细胞治疗与化疗或其他疗法联用的患者，这些患者的治疗有效率具体如下：
● 仅接受免疫细胞治疗的患者：
病情控制率53.4%、有效率21.7%、奏效率5.9%
● 免疫细胞治疗与其他疗法联用的患者：
病情控制率57.4%、有效率27.4%、奏效率17%
注：以上治疗成果数据已通过论文发表，具体可以参考『Egawa K. Immuno-cell therapy of cancer in Japan. Anticancer Res. 2004 24(5C):3321-6.』。
免疫治疗的案例摘录
单独进行免疫细胞疗法的结直肠癌(CR)的案例
概述肠癌在40岁以后开始增加，并且患病率随年龄增长而增加。每年的案件数量超过80,000，并且还在不断增加。大肠癌的5年生存率为72.1%，I / II / IIIa / IIIb / IV分期为91.6 / 84.8 / 77.7 / 60.0 / 18.8%。如果是大肠癌的早期患者，则可以期待治愈性切除，但是约80%的患者将在术后3年内复发，肝脏，肺，局部区域，淋巴结，腹膜等均会复发。在本案例中，我们报告了一个仅通过免疫细胞疗法成功治疗并且已经缓解超过一年的结肠癌患者。
案例 70岁男性，肠癌复发
- 2014年10月，因厌食症去了附近的一家医院，并因疑似回盲肠脓肿和急性阑尾炎而住院，经仔细检查诊断为大肠癌。同年11月，进行了腹腔镜右结肠切除术和D3解剖(Type2、45×45mm，tub2，pT3，int，INFb，ly0，v0，PN0，pN0(0/6)，pPM0，pDM0，pStage II)。
- 2016年5月，CT显示结节被认为是吻合口以外的腹膜播散或淋巴结转移，PET显示FDG在同一部位积聚。他被诊断为复发并被推荐化疗，但患者本人拒绝接受治疗，同年8月，他前往濑田诊所尝试免疫细胞疗法。由于年龄大，她想单独接受免疫细胞疗法治疗，并提前开始了αβT细胞疗法。根据HLA(A0206，A1101)的结果，从10月开始添加免疫染色(MHC-1(3 +)，MUC1(+)，CEA(3 +)，Survivin(3 +))，MUC1，CEA和Survivin肽每隔2周开始DC疫苗治疗的类型。
- 2017年1月，PET显示复发病变消失。
治疗效果 复发病灶(图1)于2018年1月保持缓解(CR)。治疗间隔每六周延长一次，一直持续。
单独使用免疫细胞治疗后肿瘤缩小的肾癌案例
概述 肾细胞癌多发于50~70岁的年龄段，日本每年新诊断的患者超过2.3万人，且呈不断增加的趋势。日本的肾癌整体5年生存率为70%，按分期划分生存率依次为Ⅰ期90%、Ⅱ期70%、Ⅲ期50%、Ⅳ期20%，晚期预后不良。
本例晚期肾癌患者单独使用αβT细胞和DC(树突细胞)疫苗免疫疗法后，病情得到缓解超过2年以上。
案例 男性 70岁 肾细胞癌
- 2013年8月体检发现血尿(潜血3+)，精密检查后诊断为肾细胞癌。同年10月左肾部分切除(clear cell carcinoma、G2>>G3、INFα、v1、lyx、pT3a、sN0、sM0、Stage Ⅲ)。
- 2014年1月确认左肾周围复发，开始sunitinib化疗后肾功能恶化，3月开始更换everolimus化疗，同年5月出现急性肾损伤，中止化疗。
- 2014年6月征求医师的免疫细胞治疗意见，经FCM、HLA、免疫组化检查诊断后，随即开始αβT细胞治疗。同年8月发现局部病灶增大，9月开始追加DC(树突细胞)疫苗治疗，疫苗添加MUC1、CEA和MelanA肽链抗原。至今每4个月治疗一疗程。
治疗效果 局部复发病灶(Figure 1)缩小，缓解疼痛，下肢浮肿症状改善。DC(树突细胞)疫苗治疗后2个月CRP下降。接受αβT细胞治疗已经超过2年，目前正接受αβT细胞治疗和DC疫苗治疗。
TS-1耐药后经免疫细胞疗法治疗后缓解的胃癌案例
概述以TS-1为代表的新化疗药物的登场，正在改善晚期胃癌的预后。但是化疗耐药后就没有其他的标准治疗方法了，只能转为维护性支持治疗(BSC)。本例患者胃癌Ⅳ期，淋巴结复发转移，免疫细胞疗法使其缓解。
案例女性，74岁，既往史：高血压、哮喘
- 2001年5月胃下垂感，精密检查诊断为胃癌。6月18日幽门侧切除，B-Ⅱ手术。术后随访，
- 2003年10月肿瘤标志物上升，旁大动脉淋巴结肿大，开始TS-1治疗，化疗后得到缓解。
- 2005年10月肿瘤标志物再上升，腹部CT显示旁大动脉淋巴结复发(Figure1A、B)。化疗副作用腹泻、强烈恶心，体重明显先将，随机中止TS-1，进入维持性支持治疗。2005年11月开始服用中草药。2006年1月18日发现新的淋巴结转移，及原病灶增大(Figure2A、B)，左锁骨上淋巴结转移。
- 2006年3月24日开始询问免疫细胞治疗，PS0，左锁骨上淋巴结肿大可触。4月7日开始体淋巴活化治疗(CD3-LAK)，每2周1次。截至6月20日共治疗6次。患者本人定期往福岛县温泉疗养。此间CA19-9指标在下降，左锁骨上淋巴结缩小，触诊已经摸不到。7月3日CT影像显示旁大动脉淋巴结缓解(Figure3A、B)。之后该患者每6周接受一次免疫细胞治疗，患者全身状态良好，食欲佳。
免疫细胞疗法(αβT细胞疗法+ DC疫苗疗法)成功治疗乳腺癌
概述乳腺癌通常在40年代末和50年代初发展，每年受感染的病例超过72,000例，自1999年以来，它已经超过了胃癌，成为第一大女性。I / II / III / IV的5年分期生存率为98/82/67/25%，转移/复发性乳腺癌的中位生存期为24-28个月。转移性乳腺癌是不可逆的疾病，治疗的目的是延长生命，缓解症状和维持生活质量。我们报告了成功结合了αβT细胞疗法和树突状细胞(DC)疫苗疗法的乳腺癌患者的成功案例。
案例50岁，女性，左乳腺癌，全身转移
- 2013年，他注意到左乳房有肿块，任其独自治疗; 2014年5月，出现了背痛和呼吸困难。在同一个月，仔细检查发现左乳腺癌(ER(+)，PgR(+)，HER2(2+))，多发性骨转移，淋巴结转移和两种肺癌淋巴管病(图1)。 。他拒绝接受化学疗法和荷尔蒙疗法，并开了类固醇和阿片类药物以缓解症状。
- 同年6月，她到我院研究免疫细胞疗法，并于7月开始进行αβT细胞疗法。根据免疫染色的结果(图2)，MUC-1，HER-2和WT-1肽添加的DC疫苗疗法于8月开始使用，并一直使用到2016年8月。阿那曲唑从2015年3月开始作为激素疗法使用，但由于关节痛而取消，并于7月改为来曲唑。为了加强关节疼痛，双膦酸盐地诺单抗于9月开始使用，但于2016年1月停止进行牙科治疗。2016年6月，氟维司群再次作为激素疗法开始使用，并且仍在进行中。
治疗效果减少原发灶的积聚(图3和4)，双肺癌性淋巴血管病，淋巴结转移和多发性骨转移。呼吸困难和疼痛得到缓解，并改善至PS = 0。自αβT细胞疗法开始以来已经过去了两年半，但αβT细胞疗法仍在进行中。
子宫内膜癌复发伴随远处转移，免疫细胞长期治疗7年的案例
子宫内膜癌复发伴随远处转移，免疫细胞长期治疗7年的案例
概述 子宫内膜癌多发于绝经后的高龄女性，且患者数在逐年增加。子宫内膜癌不像子宫颈癌那样通过明确的检查可诊断，不少患者在发现时已经是晚期。子宫内膜癌多数为腺癌，对放射线感受都低，化疗的有效率比卵巢癌还要低，发生淋巴或血行转移的预后不好。本例复发子宫内膜癌，锁骨上淋巴结转移，放疗后，长期接受自体活化淋巴细胞疗法和口服脱氧氟尿苷，得到长期生存。
案例 女性，51岁，无特别既往史
- 1998年12月确诊子宫内膜癌切除子宫及附件，骨盆及主动脉淋巴结转移，肿瘤粘连乙状结肠表面。术后CEP方案化疗5次(CDDP, EPI, CPM),TJ方案化疗3次(TXL, CBDCA)，1998年8月乙状结肠肿瘤增大，骨盆及中动脉淋巴结复发，左锁骨上淋巴结出现转移灶，随行放疗。肿瘤部分缓解，后每日口服脱氧氟尿苷。
- 2000年1月24日免疫细胞治疗初诊，PS0，食欲良好，触诊确认左锁骨上淋巴结放疗后缩小至2cm。2月9日开始CD3-LAK自体免疫细胞治疗开始，每2周1次，至4月19日共7次。左锁骨上淋巴结缩小，触诊摸不到，主动脉淋巴结和骨盆淋巴结无发展，肿瘤标志物CA19-9和CA125无上升。判断已经维持了放疗后的状态。6月23日开始第二个疗程的免疫细胞治疗，每2周一次，至9月1日共6次，后每4周治疗一次，
- 至2002年4月。骨盆及主动脉淋巴结稳定，后每6周免疫细胞治疗一次，12月开始每8周治疗一次。2004年1月以后每2个月治疗一次，2004年12月以后每3个月治疗一次。2005年10月以后CA125有增高趋势，2005年12月开始每4周治疗一次，观察到肿瘤标志物降低。2006年4月以后每3个月治疗一次。期间每6个月进行一次CT检查，长期治疗后发现骨盆及主动脉淋巴结缩小(Figure 1 2)，肿瘤标志物得到抑制，PS0，QOL维持良好。
治疗效果此例化疗无效，广泛淋巴结复发转移的子宫内膜癌。放疗缓解了淋巴结转移，经过7年的免疫细胞的治疗，该患者无新病灶出现等复发，并保持了良好的生活质量。从肿瘤标志物看，该患者仍带瘤，今后仍需仔细观察随访，并调整免疫细胞治疗的间隔。
化疗后，αβT细胞治疗维持三年稳定状态的肺腺癌案例
概述在日本，肺癌例患者人数仅次于胃癌和结直肠癌，位居第三。晚期肺癌易转移，多数预后不良，在男性的恶性肿瘤死亡率中，肺癌第一。本例报告Ⅳ期肺癌化疗后实施αβT细胞治疗10次，随后2年无任何治疗，病情一直保持维持稳定(SD，stable disease)。
案例男性 72岁 肺腺癌 无特别家族史
患者有39年的吸烟史(20~59岁)，50岁尿管结实破碎术，60岁胆结石胆囊摘除，64岁甲状腺癌全摘除，69岁前列腺肥大，70岁高血压心律不齐，73岁腹部主动脉瘤。四肢无运动障碍和浮肿。
- 2008年2月体检发现肺病变，3月诊断为肺癌，组织学诊断为肺腺癌。原发灶右肺S6，直径31.1mm，双肺多发转移;同侧肺门淋巴结15.7mm，对侧S6病灶21.9mm，StageⅣ。5处病灶总直径74.7mm(Figure1)。同年3~6月接受3个疗程的化疗(CBDCA+PTX)，疗效评价SD;同年8月19日开始每2周进行一次αβT细胞治疗，直至2009年2月20日共计治疗10次，疗效评价SD(Figure2)。此时肿瘤标志物都已经在正常值内，随后根据患者愿望中止了所有治疗。
- 经2年随访观察，2011年2月CT检查发现左S6肿瘤有增大倾向(31.3mm)。因此开始3疗程的化疗(CBDCA+PEM;1疗程、CBDCA+GEM;2疗程)，疗效评价SD。7月又开始免疫细胞治疗。2011年5月CT检查显示左S6的转移灶略有增大，右S6和右肺门淋巴结等无变化，5处病灶长直径总计88.5mm。自2008年3月开始治疗至2011年5月病灶直径和增大18.5%，RECIST评价为SD。
治疗效果此例从开始治疗，维持3年SD，其中2年没有接受任何治疗，并且维持了良好的生活质量。考虑化疗和αβT细胞治疗使患者维持了良好的状态。同时，接受免疫细胞治疗的848例中有55.2%控制住了病势，完全有效CR1%，部分有效PR12.3%，6个月以上长期稳定Long SD11.8%，SD30.1%。可以判断免疫细胞治疗可以起到SD和Long SD的效果。以抑制癌细胞增殖的免疫化学疗法可以达到高桥等提倡的“癌休眠疗法”目的(Figure4)。在癌症不能治愈的情况下，不只缩小和治愈，抑制癌细胞增殖，长期维持SD也可以达到延长生存期的目标。
与化疗、手术联合治疗后并维持2年以上稳定的IV期卵巢癌案例
概述远处转移的卵巢癌治疗，现在的第一选择是紫杉类和铂类化疗，作为新辅助化疗每月TJ进行4次，胸水消失后，摘除原发灶，术后每月TJ化疗，联合DC树突细胞治疗，至今维持了2年。
案例女性 51岁 无特别既往史
- 2004年12月主诉呼吸困难，次年1月出现右侧胸水3L，胸水穿刺细胞诊断为Ⅴ级腺癌。CA125: 7,792U/ml(正常值35以下)，结合PET、MRI、CT检查结果，诊断为癌性胸膜炎伴Ⅳ期卵巢癌。Taxol：175mg/m2及Carboplatin：AUC=5，Monthly-TJ方案新辅助化疗4疗程。CA125下降至235，原发灶PR，计划根治手术。因计划术后接受免疫佐剂治疗，开始寻求免疫师生的帮助，经诊断并患者同意，术后做DC树突细胞疫苗治疗，手术时取组织查找抗原。6月1日开腹全摘出手术，两侧附件摘除，大网膜切除，但肉眼可见右横隔膜下转移灶，术后病理诊断浆液性乳头状腺癌。6月30日开始术后化疗，休药期接受免疫细胞治疗。DC疫苗+LAK。CA125(6/21)63→(7/21)29→(8/11)21→(9/21)13→(10/20)15→(1/14)5进入正常值。10月20日胸腹部CT确认无病灶，12月9日PET影像诊断无瘤，评价为CR。
- 之后DC+LAK作为维持治疗继续6次，2005年CA125:88，6月16日和7月19日TJ化疗2次，休药期继续DC+LAK治疗。8月12日CA125:20。CT显示PR。之后每3个月随访，继续以上治疗。10月4日、次年1月17日、4月17日、7月11日行化疗，联合免疫细胞治疗。CA125：(10/3)17→(1/13)41→(3/24)45→(4/28)28→(5/24)15→(6/21)91→(7/10)83→(9/6)60。2007年9月6日的CT诊断右肺中叶5mm转移灶。术后联合治疗过程中PS0，得到良好的维持。化疗药物产生的恶心、乏力只出现在用药后3天内，没有严重的手脚麻痹症状。
治疗效果此案例Ⅳ期卵巢癌胸膜播种，治疗后得到完全缓解，化疗的副作用较小，维持了2年，本治疗具有深刻的意义。化疗感受性强，抑制了远处转移灶，为摘除原发灶创造了条件。每次TJ方案化疗前CA125上升，抑制了化疗复发点。今后须观察化疗耐药，即时更换二线方案。